CÁC THUỐC MỚI GIẢM LIPID MÁU NHẰM GIẢM NGUY CƠ TIM MẠCH

Nguồn: John T. Wilkins, MD, MS1,2; Donald M. Lloyd-Jones, MD, ScM1,2, JAMA. 2021;326(3):266-267. doi:10.1001/jama.2021.2244

Mục tiêu chính của liệu pháp hạ lipid máu là giảm nguy cơ bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (ASCVD). Các hướng dẫn về điều trị cholesterol máu gần đây khuyến cáo cần đánh giá toàn diện về tất cả các yếu tố nguy cơ ASCVD và tập trung vào tư vấn lối sống khỏe mạnh. Một số nhóm bệnh nhân cũng nhận được lợi ích rõ ràng từ việc giảm cholesterol máu giúp giảm yếu tố nguy cơ tim mạch. Statin là nhóm thuốc được khuyến cáo sử dụng đầu tiên: Khuyến cáo khởi trị cho tất cả bệnh nhân  dự phòng cấp 2 các biến cố tim mạch,  bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình và tất cả người từ 40 đến 75 tuổi có bệnh tiểu đường.

Trong mục tiêu dự phòng cấp 1, khởi trị với statin được khuyến cáo ở nhóm bệnh nhâncó độ ước tính 10 năm nguy cơ ASCVD từ 7,5% trở lên, hoặc nhóm bệnh nhân thấp hơn 7,5% đi kèm có các yếu tố thúc đẩy nguy cơ (ví dụ, bệnh thận mãn tính, mức LDL-C > 160 mg/dL, tiền sử gia đình mắc bệnh tim mạch sớm hoặc tình trạng viêm mãn tính).

Ở những bệnh nhân với tăng cholesterol yếu tố gia đình không thể đạt được LDL-C thấp hơn 100 mg / dL, hoặc bệnh nhân được điều trị ở nhóm dự phòng cấp 2 không thể đạt được LDL-C thấp hơn 70 mg / dL, các loại thuốc như ezetimibe hoặc chất ức chế proprotein convertase subtilisin / kexin type 9 (PCSK-9) có thể được xem xét phối hợp thêm để đạt mục tiêu điều trị.

Trong 10 năm qua, đã có sự tiến bộ đáng kể trong việc tạo ra các thuốc mới làm giảm lipid máu. Vì vậy, các bác sĩ lâm sàng cần phải thường xuyên cập nhật các danh sách thuốc mới, cơ chế hoạt động, chỉ định sử dụng, tương tác và chống chỉ định... Bài viết này của JAMA Insights thảo luận về các loại thuốc được sử dụng rộng rãi (statin, ezetimibe) và các thuốc mới, bao gồm chất ức chế PSCK-9, axit bempedoic, ethyl icosapent và inclisiran.

Statins

Nhóm thuốc được sử dụng phổ biến nhất để giảm LDL-C là statin, do tính phổ biến, chi phí thấp (trung bình giá cho statin thông thường, $9- $18/tháng, với chi phí bỏ ra tối thiểu), hiệu quả đã được chứng minh và an toàn cho người điều trị.

Statin ức chế HMG-CoA reductase, một loại enzym quan trọng trong quá trình tổng hợp cholesterol và giảm nồng độ cholesterol trong gan, gây ra tăng trình diện LDL receptors ở gan (LDL-R) và thúc đẩy sự làm sạch các hạt lipid gây xơ vữa trong máu. Tăng biểu hiện của LDL-R ở gan là cơ chế chung cho hầu hết các loại thuốc được thảo luận ở đây và là một cơ chế tác dụng của các liệu pháp đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc giảm các biến cố ASCVD (eTable trong Phần bổ sung) .2

Tùy thuộc vào hiệu lực và liều lượng sử dụng, statin giúp giảm 20% - 60% nồng độ LDL-C ở hầu hết các bệnh nhân.  Giảm nguy cơ ASCVD từ 20% đến 25% trên mỗi 39-mg/dL (1-mmol / L) giảm LDL-C đã được chứng minh trên hầu hết các bệnh nhân phân nhóm, với tỷ lệ tiêu cơ vân thấp (1/10 000 mỗi năm) và tỉ lệ xuất hiện các bệnh mới (1-3 / 10 000 người-năm). Khoảng 5% đến 10% bệnh nhân có biểu hiện bị đau cơ liên quan đến statin hoặc các tác dụng phụ khác đối với cơ xương, những tác dụng phụ này có thể được quản lý dễ dàng trong hầu hết các trường hợp.

Một số bệnh nhân không đạt được mức giảm LDL-C đầy đủ với liều dung nạp tối đa của statin được khuyến cáo, vì vậy các loại thuốc bổ sung hoặc thay thế đôi khi cần thiết để tối ưu lipid.

Ezetimibe

Ezetimibe làm giảm hấp thụ cholesterol ở ruột, làm tăng sự trình diện LDL-R ở gan và giảm trung bình ở mức 10% đến 20% LDL-C máu. Thông qua cơ chế hoạt động bổ sung, ezetimibe thường là một loại thuốc được chọn lựa đầu tiên để phối hợp với statin: Khi kết hợp với statin liều trung bình, ezetimibe làm giảm nguy cơ ASCVD xuống 2% ở những nhóm bệnh nhân được điều trị dự phòng cấp 2 trong khoảng 7 năm. Vẫn chưa có bằng chứng về đơn trị liệu ezetimibe có làm giảm nguy cơ ASCVD hay không, nhưng nó được dung nạp tốt trong hầu hết bệnh nhân.

Đã có sẳn dạng viên phối hợp với statin và là một liệu pháp phối hợp hiệu quả với chi phí chấp nhận được (giá trung bình, $8- $30/tháng, với phần lớn được chi trả bởi bảo hiểm).

PCSK-9 Inhibitors

PCSK-9 là một protein có tác dụng phá hủy LDL-R. Việc ức chế PCSK-9 làm tăng nồng độ LDL-R và dẫn đến giảm nồng độ cholesterol trong máu. Các dòng thuốc PCSK-9 hiện là các kháng thể đơn dòng ở người, được sử dụng dưới dạng tiêm cứ sau 2 đến 4 tuần. Liệu pháp ức chế PCSK-9 làm giảm LDL-C  từ 50% đến 60% khi sử dùng liệu pháp đơn trị liệu hoặc khi phối hợp thêm với statin. Trong các thử nghiệm lâm sàng, PCSK-9i đã làm giảm nguy cơ tương đối 15% (giảm nguy cơ tuyệt đối 1,5% đến 1,6% sau 4 năm) khi phối hợp thêm vào liệu pháp statin ở bệnh nhân cao hơn có LDL-C trên 70 mg/dL. Thuốc ức chế PCSK-9 được dung nạp tốt, chỉ có một số tác dụng phụ không phổ biến duy nhất là ban đỏ tại chỗ tiêm (≈5% số người tham gia) và tình trạng mệt mỏi trong một  hoặc hai ngày đầu sau khi tiêm. Chi phí điều trị là một yếu tố hạn chế, giá thành của nó khoảng $457- $523/tháng, với mức độ chi trả bảo hiểm cũng khác nhau và vì thế khả năng tiếp cận với thuốc này có những hạn chế với những người phải chi trả

Bempedoic Axit

Axit bempedoic là một hợp chất dùng đường uống, được phê duyệt gần đây, có tác dụng ức chế con đường sinh tổng hợp cholesterol tương tự như statin, dẫn đến làm tăng nồng độ LDL-R. Axit bempedoic làm giảm LDL-C khoảng 20% ​​và nó có tỷ lệ mắc bệnh cơ thấp. Do đó, axit bempedoic dường như là một loại thuốc thay thế hoặc bổ trợ tốt ở những bệnh nhân không thể dung nạp đủ statin hoặc những người không đạt được nồng độ LDL-C mục tiêu đề ra với statin. Tuy nhiên, vẫn chưa có nghiên cứu lợi ích trên ASCVD với thuốc này. Giá trung bình hiện tại là khoảng $360/tháng, với sự chi trả bảo hiểm khác nhau tủy theo nhiều trường hợp

Icosapent ethyl

Icosapent ethyl là 1 chất tinh khiết chiết xuất từ eicosapentaenoic acid (EPA). Đó là một dược xuất tổng hợp của EPA một trong những tiền chất của acid béo, một trong những axit béo omega-3 chủ yếu được tìm thấy trong dầu cá. Cơ chế tác dụng của icosapent ethyl trong việc giảm nguy cơ ASCVD là chưa rõ ràng. Khi phối hợp với statin để điều trị dự phòng cấp 2 hoặc bệnh nhân tăng triglycerid trong vòng 135 đến 500 mg/dL, icosapent ethyl ở liều uống 2g, hai lần mỗi ngày, giảm 25% nguy cơ ASCVD tương đối (giảm 4,8% nguy cơ tuyệt đối trong 4,8 năm theo dõi). Tác động của nó đối với nguy cơ ASCVD dường như không được giải thích thông qua những thay đổi trong nồng độ lipid máu và điều này gợi lên một cơ chế khác rằng có thể giải thích về hiệu quả bảo vệ tim mạch của nó. Tác dụng phụ quan trong của nó là tăng nguy cơ nhẹ về rung nhĩ (nguy cơ tuyệt đối 1,4%). Giá trung bình hiện tại là $84 đến $277/tháng, với chi phí bảo hiểm ở bệnh nhân không đồng nhất.

Hiệu quả của icosapent ethyl dường như không phổ biến đối với tất cả các chế phẩm dầu cá vì các thử nghiệm khác về dầu cá và công thức EPA/DHA đã không mang lại được lợi ích việc giảm nguy cơ ASCVD khi phối hợp với statin. Điều này có thể là do sự khác biệt về thành phần hóa học của icosapent ethyl hoặc nhiều khả năng là sự khác biệt về liều lượng hiệu quả cao hơn của icosapent ethyl (4g/ ngày) khi so sánh với dầu cá hoặc các chế độ điều chế DHA / EPA khác, cung cấp khoảng 2g/d của EPA.

Inclisiran

Inclisiran là một oligonucleotide antisense, tác dụng theo cơ chế ngăn cản các trình tự RNA để ức chế quá trình dịch mã để tạo ra các protein đặc hiệu. Inclisiran chỉ nhắm đánh vào RNA PCSK-9 trong gan. Thuốc này chưa thông qua để sử dụng trong lâm sàng, nhưng hiện tại đang được xem xét để được FDAchấp thuận. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy giảm 30% đến 60% LDL-C trong vòng với 1 đến 3 mũi tiêm được thực hiện trong khoảng thời gian 3 tháng, sau đó là dùng thuốc mỗi 6 tháng. Hiệu quả của bệnh tim mạch do xơ vữa và các thử nghiệm an toàn (ví dụ, nghiên cứu ORION-4: NCT03705234) đang tiến hành và cho đến nay hiếm khi xảy ra các tác dụng phụ. Việc dùng thuốc không thường xuyên (6 tháng một lần, một lần được nạp) làm cho nó trở thành một lợi thế trong việc quản lý lipid tiềm năng hấp dẫn có thể cải thiện tình trạng sự tuân thủ điều trị và dẫn đến giảm LDL-C lâu dài hơn so với thuốc uống hàng ngày.

Kết luận

Tóm lại, các thuốc giảm lipid máu mới giúp tối ưu hóa quá trình chuyển hóa lipid đang được phát triển nhanh chóng nhằm giảm nguy cơ ASCVD trên nhiều nhóm bệnh nhân khác nhau. Số liệu và kết quả còn hạn chế cũng như chi phí cao đã làm giảm khả năng sử dụng phổ biến đối với các thuốc này. Thay đổi lối sống và sử dụng statin vẫn là phương pháp nền tảng của việc giảm lipid máu giúp dự phòng bệnh lý tim mạch do xơ vữa. Tuy nhiên, khi áp dụng điều chỉnh lối sống phooid hợp statin mà vẫn không đạt được mục tiêu điều trị thì việc phối hợp các loại thuốc mới nên được xem xét. Các nghiên cứu về hiệu quả và an toàn đang được tiến hành mở rộng. Trong khi chờ đợi, các bác sĩ lâm sàng nên làm quen với việc sử dụng các thuốc mới này.

Lược dịch: Tiến sỹ Tô Viết Thuấn*

* Phó khoa Y Đại học Phan Châu Trinh

Bệnh viện Tâm Trí Đà Nẵng