BÃO CYTOKINE : TÁC NHÂN GÂY TỬ VONG CHO CÁC BỆNH NHÂN BỊ COVID-19 NẶNG ?

Tổng quan về cytokine

   Cytokine, thuật ngữ kết hợp hai từ Hy Lạp: cyto (tế bào) và kinos (tác động, kích động), chất hoạt hóa tế bào, là những phân tử tín hiệu (signalling molecules) hỗ trợ sự giao tác giữa các tế bào trong phản ứng miễn dịch và kích thích tế bào di động đến các vị trí viêm, nhiễm trùng và chấn thương.

  Cấu tạo hóa học của cytokine là protein đơn thuần hay glycoprotein được tổng hợp và chế tiết từ một số tế bào của hệ miễn dịch, trong quá trình viêm. Dù cũng có tác dụng lên tế bào sống, nhưng cytokine khác với hormone vì được sinh tổng hợp bởi nhiều loại mô, tế bào khác nhau, chứ không từ tế bào của một tuyến nội tiết chuyên biệt.

   Có 3 nhóm cytokine trong cơ thể con người: (1) các interleukin như CNTF, IL-12, IL-12B, IL-13, IL-16, IL-17F, IL18BP, IL1A, IL-1B,  IL-2,  IL-21,  IL-23,  IL-28B,  IL-3,  IL33,  IL-4,  IL-6,  IL-9,  Leptin; (2) các interferon như  IFNA10,  IFNa 4 Fc, IFNA alpha 4,  IFNA alpha 5,  IFN-alpha 7, IFN beta, IFN gamma,  IFN omega; và (3) các TNF như BAFF,  CD30 Ligand, CD40 Ligand,  CD27 Ligand,  TNF beta, TNF alpha, TNFSF10.

  Cytokine tham gia vào nhiều quá trình sinh học trong cơ thể như tạo phôi, sinh sản, tạo máu, đặc biệt trong các phản ứng miễn dịch như trong quá trình viêm. Do đó, cytokine đóng vai trò khá quan trọng trong một số bệnh lý như bệnh nhiễm trùng, tự miễn, ung thư, các bệnh lý mạn tính (viêm đại tràng mạn, bệnh Crohn, viêm đa khớp dạng thấp, bệnh vảy nến…), viêm gan siêu vi, nhiễm HIV…

  Cytokine cũng được dùng làm thuốc điều trị  một số bệnh như nhiễm virus, bệnh huyết học, bệnh tự miễn như Crohn, viêm đa khớp dạng thấp… 

   Bão cytokine

   Trong cơ thể, cytokine đóng một vai trò quan trọng trong việc điều phối các phản ứng miễn dịch: Ngay khi bị mầm bệnh xâm nhập, hệ thống miễn dịch sẽ được huy động, các cytokine sẽ “thông báo” các tế bào miễn dịch như tế bào lympho T và đại thực bào di chuyển đến vị trí nhiễm trùng. Các cytokine ban đầu lại kích hoạt các tế bào này khiến chúng tạo ra nhiều cytokine hơn. Trong điều kiện thường, vòng kích hoạt này được kiểm soát bởi cơ chế phản hồi âm (negative feedback). Trong một vài tình huống, sự kích hoạt mất kiểm soát, cytokine sản xuất và phóng thích ồ ạt cơ thể bị bão cytokine, gây hại cơ thể.

   Bão cytokine, cytokine storm syndrome, là tình trạng tăng cytokine máu cấp tính, là một phản ứng miễn dịch nghiêm trọng, trong đó cytokine được giải phóng quá nhiều và quá nhanh vào máu. Các nhà nghiên cứu cho thấy, trong bão cytokine, hệ miễn dịch có thể giải phóng hơn 150 chất trung gian gây viêm như cytokine, gốc oxy tự do và các yếu tố đông máu), các cytokine tiền viêm (pro-inflammatory) như yếu tố hoại tử khối u, interleukin-1 và interleukin-6 và các cytokine chống viêm như interleukin 10 và chất đối kháng thụ thể interleukin 1.

   Bão cytokine có thể xảy ra do nhiễm trùng nặng, tự miễn dịch hoặc nhiều bệnh lý khác. Bão cytokine cũng có thể xảy ra sau khi điều trị liệu pháp miễn dịch.

  Dấu hiệu và triệu chứng của bão cytokine gồm sốt cao, tình trạng viêm nặng, mệt mỏi và buồn nôn. Trong những ca nặng, bão cytokine gây tổn thương, suy đa phủ tạng và dẫn đến tử vong.   

  Bão cytokine có khả năng gây tổn thương rất nặng cho các mô và cơ quan. Ví dụ, nếu xảy ra ở phổi, chất dịch và các tế bào miễn dịch như đại thực bào có thể tích tụ lại, ngăn chặn đường thở, nhu mô phổi sẽ hoại tử và  dẫn đến tử vong.

   Rối loạn chuyển hóa trong bão cytokine

  Mới đây, theo kết quả một khảo sát về bệnh cúm, đăng trên Science Advances, các nhà nghiên cứu phát hiện rằng, sự gia tăng chuyển hóa glucose là yếu tố thúc đẩy phát triển bão cytokine. Kết quả nghiên cứu này cũng góp phần giải thích tại sao các bệnh nhân cúm, có bệnh kèm đái tháo đường thường nặng, có biến chứng nghiêm trọng và nguy cơ tử vong cao hơn người không có bệnh kèm. Dữ liệu sơ bộ này, cũng thấy phù hợp là trường hợp của COVID-19. Paul Thomas, chuyên gia miễn dịch Bệnh viện Nhi St. Jude cho rằng, phản ứng viêm đối với nhiễm cúm thúc đẩy chuyển hóa glucose, một phần cung cấp năng lượng cho các tế bào miễn dịch và các tế bào bị virus xâm nhập cũng cần glucose để tái tạo.

   Shi Liu, Phòng Virus học, ĐH Vũ Hán và đồng nghiệp, chỉ ra sự liên hệ giữa chuyển hóa glucose với sự sản xuất cytokine IRF5 trong tế bào chuột: Glucose được gắn amine thành hexosamine rồi được gắn UDP thành uridine diphosphate N-acetylglucosamine (UDP-GlcNAc) là chất điều hòa sản xuất cytokine. Nhóm nghiên cứu cũng chỉ ra rằng những bệnh nhân cúm nặng có mức đường huyết cao hơn và O-GlcNacylation IRF5 nhiều hơn so với các bệnh nhân được điều trị ổn định. Và nồng độ glucose máu tương quan chặt chẽ với nồng độ các cytokine gây viêm.

    Điều trị bão cytokine

  Vì nguyên nhân gây bão cytokine chưa được xác định chính xác, các bác sĩ lâm sàng chưa có phác đồ xử lý đặc hiệu, và thường điều trị “triệu chứng”. Vì nguy cơ tử vong cao, các bệnh nhân bị bão cytokine phải được cho vào phòng chăm sóc tích cực (intensive care unit, ICU).

  Tùy tình huống, có thể chọn các loại thuốc sau: OX40 IG, các ức chế men chuyển ACEI, thuốc ức chế thụ thể angiotensin II ARBs, corticosteroids, gemfibrozil, chất tẩy gốc tự do, thuốc ức chế TNF-alpha

 Đôi điều bàn luận

  Bệnh nhân nhiễm coronavirus như cúm, SARS, MERS, COVID-19 đều có thể tử vong do phản ứng thái quá của hệ thống miễn dịch cơ thể  là cơn bão cytokine.

  TS Mukesh Kumar, nhà virus và miễn dịch học ĐH Atlanta, Georgia, Mỹ, sau các thí nghiệm cho SARS-CoV-2 lây nhiễm trên tế bào động vật đã khẳng định “Trong COVID-19, hầu hết các tế bào bị chết vì bão cytokine. Bão cytokine đã tiêu hủy phổi không hồi phục”; “Lượng cytokine trong nhiễm SARS-CoV-2 cao hơn khoảng 50 lần so với nhiễm virus Zika hoặc West Nile. [9].  TS Max Konig, ĐH Johns Hopkins, cũng có nhận định tương tự.

   Bão cytokine được lưu ý rộng rãi sau dịch cúm H5N1, cúm gà, bùng phát năm 2005, khi tỷ lệ tử vong cao có liên quan đến hội chứng này.

 Tỷ lệ bị bão cytokine không quá cao, giải thích tại sao đa số bệnh nhân nhiễm coronavirus thường nhẹ, chỉ một số ít nghiêm trọng, tử vong. Nhiều chuyên gia cho rằng, do nhũ nhi và sơ sinh có hệ thống miễn dịch chưa phát triển, sản xuất các cytokine còn kém, nên thường ít bị ảnh hưởng hơn.

  Một số loại thuốc điều trị cũng có thể kích hoạt hệ thống miễn dịch sản sinh quá nhiều cytokine gây bão. Đây là kết luận năm 2006, khi một nhóm 6 thanh niên khỏe mạnh bị bão cytokine gây suy đa tạng phải chăm sóc đặc biệt khi tham gia một thử nghiệm tiền lâm sàng một loại thuốc mới.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Cytokine

https://en.wikipedia.org/wiki/Cytokine

[2] What are cytokines?

https://www.news-medical.net/health/What-are-Cytokines.aspx

[3] Cytokine release syndrome

https://en.wikipedia.org/wiki/Cytokine_release_syndrome

[4] Cytokine storm

https://www.newscientist.com/term/cytokine-storm/

[5] Cytokine storm

https://www.sinobiological.com/resource/cytokines/cytokine-storm

[6] COVID-19: cytokine storm syndromes and immunosuppression

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30628-0/fulltext

[7] The coronavirus patients betrayed by their own immune systems

https://www.nytimes.com/2020/04/01/health/coronavirus-cytokine-storm-immune-system.html

[8] Metabolic mechanism of cytokine storms

https://www.the-scientist.com/news-opinion/discovered-metabolic-mechanism-of-cytokine-storms–67424

[9] Cytokine storms may be fueling some COVID deaths

https://www.webmd.com/lung/news/20200417/cytokine-storms-may-be-fueling-some-covid-deaths

[10] Weathering the cytokine storm in COVID-19: Telltale signs, therapeutic hope on the horizon

https://www.healio.com/rheumatology/practice-management/news/online/%7Ba124b49f-393c-4d30-a9b7-6960cf3f4086%7D/weathering-the-cytokine-storm-in-covid-19-telltale-signs-therapeutic-hope-on-the-horizon

[11] Why SARS-COV-2 kills so fast (cytokine storm/massive immunomodulation)?

https://www.youtube.com/watch?v=8xAcQwrb6iE