Efficacy and Safety of Drotaverine Hydrochloride in Irritable Bowel Syndrome: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Study

Abstract

Backgrounds/Aims:

To study the efficacy and safety of drotaverine hydrochloride (HCl) 80 mg tablet given thrice a day in the symptomatic relief of patients with irritable bowel syndrome (IBS).

Patients and Methods:

The study was a multicentric, randomized, double-blind, placebo-controlled parallel group study performed at three centers. The patients who fulfilled Rome II Criteria of IBS were included in the study. A total of 180 patients with IBS were randomized to drotaverine and placebo treatment groups. Abdominal pain and stool frequency were measured every week in both the groups for all the 4 weeks of treatment duration. Subject Global Assessment of Relief (SGA) of IBS symptoms was assessed at the end of the study. Appropriate statistical analysis was done using SPSS software.

Statistical Analysis Used:

Mann–Whitney U-test (two-tailed), Wilcoxon signed ranks test, and McNemar tests.

Results:

Pain frequency decreased significantly (P < 0.01) in 22 (25.9%), 51 (60%), and 66 (77.7%) patients in the drotaverine group, at the end of 2nd, 3rd, and 4th weeks, respectively, as compared with 8 (9.4%), 18 (21.2%), and 26 (30.6%) in the placebo group. Pain severity scores also decreased significantly in the drotaverine group 66 (77.7%) as compared with placebo 26 (30.6%) after 4 weeks. Drotaverine HCl was shown to provide significant improvement (P < 0.01) in global relief in abdominal pain as perceived by the patient (85.9% vs 39.5%) and the clinician (82.4% vs 36.5%) in the drotaverine group as compared with placebo. There is significant (P < 0.01) improvement in stool frequency in drotaverine HCl treatment group as compared with placebo. The drug is well tolerated without any major side effects.

Conclusions:

A 4-week treatment with drotaverine significantly improves abdominal symptoms in patients with IBS.

Keywords: Drotaverine, irritable bowel syndrome, Subject global assessment of relief

Irritable bowel syndrome (IBS) is a functional gastrointestinal (GI) disorder characterized by abdominal pain and altered bowel habits in the absence of specific and unique organic pathology. Studies in Asia estimate a prevalence of 3.7%–22% using Rome II diagnostic criteria.[,,] However, the data reported from developed countries such as United States estimate the prevalence of IBS at 10%–20% and the incidence of IBS at 1%–2% per year. The incidence is markedly different among countries depending on the race, food habits, diagnostic criteria used, and so on. Of people with IBS, approximately 10%–20% seek medical care.[]

The most common symptoms of IBS are abdominal pain or discomfort often reported as cramping, bloating, gas, diarrhea, and/or constipation. Four bowel patterns may be seen with IBS. These patterns include IBS-D (diarrhea predominant), IBS-C (constipation predominant), IBS-M (mixed diarrhea and constipation), and IBS-A (alternating diarrhea and constipation). Abdominal pain is one of the most common reasons why people seek medical care and is the most bothersome symptom in patients of IBS.[] A report by Indian Society of Gastroenterology Task Force revealed that as high as 70% of IBS patients have abdominal pain or discomfort significantly affecting the patient's quality of life.[] Treatment for IBS may include medicine, stress relief, and changes in eating habits.[] The cause of abdominal pain has traditionally been ascribed to smooth muscle spasm. Therefore, antispasmodics have been and remain the main stay of therapy, but clinical evidence supporting the use is limited. Most of the clinical trials done to assess their effectiveness are dated and only three trials have been conducted in the last 10 years. Most of these are small studies and are fraught with methodological flaws, including diagnostic criteria used, inclusion criteria used, dosing schedules, duration of therapy, and study end points used to assess the response. Antispasmodics, namely, hyoscyamine, dicyclomine, propantheline, and mebeverine are commonly used, but they are associated with lot of anticholenergic side effects, which restricts their use. Drotaverine, an antispasmodic, has a good relaxing effect on intestinal smooth muscle, which helps in alleviating pain and does not have side effects like anticholinergics.

There is paucity of data regarding uses of drotaverine in alleviating the pain and overall symptoms of IBS. Two abstracts[,] have shown beneficial effects in patients of IBS. The present study has been undertaken, to systematically evaluate the effects of drotaverine, with regards to relief of pain (frequency and severity), stool frequency and overall global improvement in patient's complaints. All the symptoms have been quantified using visual analog scale (VAS).

These data reveal that any therapy that relieves the abdominal pain or discomfort improves the patient's Quality of Life.

PATIENTS AND METHODS

A total of 180 patients from all the three centers, namely, Jaipur (S.M.S. Medical College), Allahabad (M.L.N. Medical College), and Delhi (St. Stephens Hospital) were randomized by the computer-generated randomization numbers. The concealment was ensured by keeping the results of number allotted in a sealed envelope, in the custody of Ethics committee of SMS Medical College, Jaipur, which was not opened till the end of the analysis of the study. Patients were assigned to drotaverine and placebo treatment groups.

Patients with symptoms indicative of IBS that met the Rome II diagnostic criteria for IBS were investigated. A stool test for ova and/or parasites, occult stool blood, blood test for full count, liver function tests (serum glutamic oxaloacetic transaminase and serum glutamic pyruvic transaminase) had to be in the normal range. The Exclusion Criteria were: pregnancy, age under 18 and over 80 years, any history of fever, passage of blood in stool, loss of weight in the recent past, any organic disease of the gastrointestinal tract, malignancy of any other organ, patient on any other concomitant medication for abdominal pain, bowel disturbance, or altering gastrointestinal motility.

The study was a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Each patient admitted to the study was randomly given a tablet of drotaverine HCl (80 mg, Walter Bushnell Pvt Ltd) or placebo thrice a day, for 4 weeks. Patients were asked to visit every week. The visits were as follows:

Visit 0 (at enrolment), visit 1 (1 week after taking drug), visit 2 (2 weeks after treatment), visit 3 (3 weeks after treatment), visit 4 (4th week, i.e., end of study).

The compliance with medication was ensured by counting the number of tablets not used by the patient, before giving next set of drugs at each visit.

The parameters that were taken into consideration are as follows:

 

  • (I)

    Severity of pain were recorded as: Pain severity score –

    An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is SJG-20-378-g001.jpg

     

 

Visual analog scale

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is SJG-20-378-g002.jpg

 

Note for VAS: The severity of the pain were asked by the investigator not in terms of severity (eg. mild, moderate, and severe) but were asked as 100 points or paise.

 

  • (II) Stool frequency was recorded as follows:

    An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is SJG-20-378-g003.jpg

  • (III) Overall clinical evaluation of response of therapy was scored both by patient and the clinician separately and independently:

    An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is SJG-20-378-g004.jpg

 

Daily symptom data would be collected using patient diary during the treatment and follow-up periods. Physical examination and stool examination were done for each patient during the treatment period and follow-up visits.

A. Pain severity: (a) None – score 0; (b) Mild – score 1; (c) Moderate – score 2; (d) Severe – score 3. B. Stool frequency was recorded as follows: (a) Once or twice daily – score 0; (b) None or at least three times daily – score 1. C. Global assessment questionnaire: (a) Improved – score 2; (b) Same – score 1; (c) Worsened – score 0. The collection of symptoms was performed at entry and at the end of every week till the completion of 4 weeks of treatment.

The study was approved by the institutional ethical committee from all the three centers.

 

Statistical analysis

The Mann–Whitney U-test (two-tailed) was used to compare the changes in symptom score between drotaverine and the placebo groups at 2nd, 3rd, and 4th weeks. Wilcoxon signed ranks test and McNemar tests were used for paired data to test the changes in the symptoms score between baseline and 2nd, 3rd, and 4th weeks. A P ≤ 0.05 was considered statistically significant.

RESULTS

One hundred and eighty patients, who satisfied the inclusion criteria, were studied: 87 taking drotaverine and 93 taking a placebo. At the end of the study, two patients in the drotaverine group and eight patients in the placebo group did not return for the final examination. These patients were excluded from the study. The data from 170 patients, therefore, was available for comparison. Eighty-five patients were in the drotaverine group and 85 patients in the placebo group. The two groups were well balanced regarding the baseline symptoms in terms of the percentage of patients with the presence or absence of a specific symptom [Table 1].

Table 1

Demographic data of patients in drotaverine and placebo groups

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is SJG-20-378-g005.jpg

In IBS C group, the stool frequency was less than three stools per week (20% of patients had a stool frequency of one or two passages of hard stools per day). The constipation was not severe in these patients.

Ninety percent of the patients had undergone sigmoidoscopy to exclude any organic cause.

In none of the patients tissue diagnosis was required, as endoscopic examination showed normal mucosa.

Most of the patients used Psyllium two teaspoons per day, after night meal.

No other drug was used in all these patients for 4 weeks. In those patients with IBS D, use of loperamide 2 mg was allowed as rescue medication, 12 patients in treatment group and 26 patients in control group used loperamide 1–2 times during the 4-week study period.

The Mann–Whitney U-test used to compare the drotaverine group with the placebo group, showed a statistically significant (P < 0.01) lower pain frequency and severity scores at the end of 2nd, 3rd, and 4th weeks [Figure 1].

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is SJG-20-378-g006.jpg

Figure 1

Relief in pain frequency and severity

Pain frequency decreased significantly (P < 0.01) in 22 (25.9%), 51 (60%), and 66 (77.7%) patients in the drotaverine group, at the end of 2nd, 3rd, and 4th week, respectively, as compared with 8 (9.4%), 18 (21.2%), and 26 (30.6%) in the placebo group. Pain severity scores also decreased significantly in the drotaverine group [66 (77.7%)] as compared with placebo [26 (30.6%)] after 4 weeks.

There was a statistically significant (P < 0.01) global relief in abdominal pain as perceived by the patient (85.9% vs 39.5%) and the clinician (82.4% vs 36.5%) in the drotaverine group as compared with placebo group [Figure 2].

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is SJG-20-378-g007.jpg

Figure 2

Global assessment of relief

Significant improvement in stool frequency also occurred in 26 (30.6%) and 38 (44.7%) patients in the drotaverine group at the end of 3rd and 4th weeks, respectively, as compared with decrease in 10 (11.8%) and 13 (15.3%) patients in the placebo group (P < 0.01) [Figure 3].

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is SJG-20-378-g008.jpg

Figure 3

Improvement in stool frequency

Four percent of the patients in the drotaverine group and 3% in the placebo group experienced mild adverse effects [Table 2], which did not warrant discontinuation of therapy.

Table 2

Incidence of adverse events in drotaverine and placebo groups

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is SJG-20-378-g009.jpg

DISCUSSION

IBS is a common condition, which occurs in approximately 11.5% of the population,[] with a tendency toward youth and the female gender.[] The condition generates a substantial workload in primary and secondary care. IBS has a considerable impact and causes reduced quality of life.[] People with IBS are more likely to be unable to work and to have visited their doctor than the general population. Abdominal pain is one of the most common reasons why people seek medical care (after headaches, backaches, and dizziness).[]

This study shows that, in patients with IBS, treatment with drotaverine HCl 80 mg given three times daily for 4 weeks is more effective than placebo in reducing abdominal symptoms related to IBS.

Because no objective markers for improvement of IBS exist, determination of efficacy of drotaverine is based on somewhat arbitrary rating scales. Changes in abdominal pain, bowel habits, and overall well-being are the main outcome measurements recommended in these studies. In our study, we used VAS for assessing the pain response to the treatment.

Several types of therapy are available for IBS treatment and include bulking agents, prokinetics, antispasmodics, 5-HT agonists and antagonists, smooth muscle relaxants, and antidepressants. However, most studies are hampered by poor methodology and inconclusive findings.[] The absence of truly randomized placebo-controlled trials for many of these therapies has limited meaningful progress in this area.[]

To quote Klein “Not a single study offers convincing evidence that any therapy is effective in treating the IBS symptom complex. The only method that can reliably evaluate IBS therapies is the randomized, double-blind, placebo-controlled treatment trial.”[]

Out of all the clinical trials conducted to evaluate various treatment options, only smooth muscle relaxants consistently decreased abdominal pain, the most frequent and disabling symptom of the IBS.[]

So far, only a few studies have shown the role of drotaverine on symptoms of IBS. In a preliminary study, Pap et al.[] had shown the efficacy of this drug in IBS in a double-blind placebo-controlled trial. They found that the decrease of pain was 47% in the IBS group as compared with 3% in the placebo group. This study, however, did not clearly define the main outcome measures used and if there was any global benefit in pain of IBS. Mishra and colleagues[] found that drotaverine decreased pain frequency and severity significantly in 31.4% and 71.4% of IBS patients as compared with placebo at the end of 2nd and 4th weeks, respectively. Our results were found to be in concordance with the previously reported findings (25.9%, 60%, and 77.7% at the end of 2nd, 3rd, and 4th weeks, respectively).

Two patients in the drotaverine group and seven patients in the placebo group left the study due to reasons not linked to the treatment. Four percent of patients in the drotaverine group and 3% of patients in the placebo group experienced mild adverse effects [Table 2]. These effects did not warrant discontinuation of therapy. Drotaverine was well tolerated and found to be safe.

In our study, the improvement in IBS symptoms observed in the group treated with drotaverine may be due to the relaxing effect of drotaverine on the intestinal smooth muscle obtained by the inhibition of PDE (Phosphodiesterase) inhibitory and Ca2+–calmodulin complex.[] Furthermore, the antispasmodic effect of drotaverine could explain not only the reduced diarrhea present in the majority of our patients through a prolongation of orocecal transit time but also of the constipation present in the rest of the group. In fact, antispasmodics may decrease the functional obstruction caused by increased phasic colonic contractions that may be present in constipation.[]

The role of a multidimensional therapeutic approach in the management of IBS is well recognized.[] An effective physician–patient relationship, patient education, reassurance, and judicious dietary modification remain central to treatment. Pharmacologic treatment should be targeted at major symptoms, and treatment should be carefully monitored for adverse effects that can mitigate the benefit of an intervention. We found reasonable evidence to support the use of drotaverine for abdominal pain, which is a predominant and disabling symptom in patients with IBS. More needs to be known about IBS and how to effectively treat it. Focused and sustained research is absolutely crucial.

ACKNOWLEDGMENT

We acknowledge Walter Bushnell for providing the study medication, drotaverine tablet (Drotin DS). We also thank Dr. Seema Jaggi, Senior scientist, Indian Agricultural Statistics Research Institute for her valuable contribution in statistical applications.

Footnotes

 

Source of Support: Sponsored by Walter Bushnell, New Delhi.

 

 

Conflict of Interest: None declared.

 

REFERENCES

1. Rey E, Talley NJ. Irritable bowel syndrome: Novel views on the epidemiology and potential risk factors. Dig Liver Dis. 2009;41:772–80. [PubMed] []

2. Gwee KA, Wee S, Wong ML, Png DJ. The prevalence, symptom characteristics, and impact of irritable bowel syndrome in an Asian urban community. Am J Gastroenterol. 2004;99:924–31. [PubMed] []

3. Drossman D, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, editors. 2nd ed. McLean, VA: Degnon Associates; 2000. Rome II: The functional gastrointestinal disorders: Diagnosis, pathophysiology and treatment: A multinational consensus. []

4. Irritable Bowel Syndrome: EMedicine Gastroenterology. [Last updated on 2014 Apr 22]. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/180389-overview .

5. Mangel AW, Northcutt AR. Review article: The safety and efficacy of alosetron, a 5-HT3 receptor antagonist, in female irritable bowel syndrome patients. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13(Suppl 2):77–82. [PubMed] []

6. Ghoshal UC, Abraham P, Bhatt C, Choudhuri G, Bhatia SJ, Shenoy KT, et al. Epidemiological and clinical profile of irritable bowel syndrome in India: Report of the Indian society of gastroenterology task force. Indian J Gastroenterol. 2008;27:22–8. [PubMed] []

7. Pap A, Hamvas J, Filiczky I, Burai M, Szikszay E. Beneficial effect of drotaverine in irritable bowel syndrome (IBS) Gastroenterology. 1998;114:A818. []

8. Misra SC, Pande R. Efficacy of drotaverine in irritable bowel syndrome: A double blind randomized, placebo controlled clinical trial. Am J Gastroenterol. 2000;95:2544. []

9. Hungin AP, Whorwell PJ, Tack J, Mearin F. The prevalence, patterns, and impact of irritable bowel syndrome: An international survey of 40,000 subjects. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17:643–50. [PubMed] []

10. Ruigomez A, Wallander MA, Johansson S, Garcia Rodriguez LA. One-year follow-up of newly diagnosed irritable bowel syndrome patients. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13:1097–102. [PubMed] []

11. Drossman DA, Camilleri M, Mayer EA, Whitehead WE. AGA technical review on irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2002;123:2108–31. [PubMed] []

12. Samuels LA. Pharmacotherapy update: Hyoscine butylbromide in the treatment of abdominal spasms. Clin Med Ther. 2009;1:647–55. []

13. Lesbros-Pantoflickova D, Michetti P, Fried M, Beglinger C, Blum AL. Meta-analysis: The treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20:1253–69. [PubMed] []

14. Hussain Z, Quigley EM. Systematic review: Complementary and alternative medicine in the irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23:465–71. [PubMed] []

15. Klein KB. Controlled treatment trials in the irritable bowel syndrome: A critique. Gastroenterology. 1988;95:232–41. [PubMed] []

16. Jailwala J, Imperiale TF, Kroenke K. Pharmacologic treatment of the irritable bowel syndrome: A systematic review of randomized, controlled trials. Ann Intern Med. 2000;133:136–47. [PubMed] []

17. Blasko G. Pharmacology, mechanism of action and clinical significance of a convenient antispasmodic agent: Drotaverine. J Am Med Assoc Ind. Physicians’ Update. 1998;1:63–9. []

18. Snape WJ., Jr Role of colonic motility in guiding therapy in patients with constipation. Dig Dis. 1997;15:104–11. [PubMed] []

19. Drossman DA, Thompson WG. The irritable bowel syndrome: Review and a graduated multicomponent treatment approach. Ann Intern Med. 1992;116:1009–16. [PubMed] []

 

Hiệu quả và an toàn của Drotaverine Hydrochloride trong Hội chứng ruột kích thích: Một nghiên cứu được kiểm soát ngẫu nhiên mù đôi

Hội chứng ruột kích thích (IBS) là một rối loạn chức năng đường tiêu hóa (GI) đặc trưng bởi đau bụng và thay đổi thói quen đại tiện trong trường hợp không có bệnh lý hữu cơ cụ thể và duy nhất. Các nghiên cứu ở Châu Á ước tính tỷ lệ lưu hành 3,7% 22% sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán Rome II. [ 1 , 2 , 3 ] Tuy nhiên, dữ liệu được báo cáo từ các nước phát triển như Hoa Kỳ ước tính tỷ lệ mắc IBS ở mức 10% 20% 20% và tỷ lệ mắc IBS ở mức 1 %2% mỗi năm. Tỷ lệ mắc bệnh khác nhau rõ rệt giữa các quốc gia tùy thuộc vào chủng tộc, thói quen ăn uống, tiêu chuẩn chẩn đoán được sử dụng, v.v. Trong số những người bị IBS, khoảng 10% mật độ 20% tìm kiếm sự chăm sóc y tế. [ 4 ]

Các triệu chứng phổ biến nhất của IBS là đau bụng hoặc khó chịu thường được báo cáo là chuột rút, đầy hơi, đầy hơi, tiêu chảy và / hoặc táo bón. Bốn mẫu ruột có thể được nhìn thấy với IBS. Những mô hình này bao gồm IBS-D (chiếm ưu thế tiêu chảy), IBS-C (chiếm ưu thế táo bón), IBS-M (tiêu chảy hỗn hợp và táo bón), và IBS-A (tiêu chảy xen kẽ và táo bón). Đau bụng là một trong những lý do phổ biến nhất khiến mọi người tìm đến chăm sóc y tế và là triệu chứng khó chịu nhất ở bệnh nhân IBS. [ 5 ] Một báo cáo của Lực lượng đặc nhiệm của Hiệp hội tiêu hóa Ấn Độ tiết lộ rằng có tới 70% bệnh nhân IBS bị đau bụng hoặc khó chịu ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. [ 6 ]  Điều trị IBS có thể bao gồm thuốc, giảm căng thẳng và thay đổi thói quen ăn uống. [ 3] Nguyên nhân của đau bụng theo truyền thống đã được quy cho co thắt cơ trơn. Do đó, thuốc chống co thắt đã và vẫn là nguyên liệu chính trong điều trị, nhưng bằng chứng lâm sàng hỗ trợ việc sử dụng còn hạn chế. Hầu hết các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện để đánh giá hiệu quả của chúng đều có niên đại và chỉ có ba thử nghiệm được thực hiện trong 10 năm qua. Hầu hết trong số này là các nghiên cứu nhỏ và có nhiều sai sót về phương pháp, bao gồm các tiêu chí chẩn đoán được sử dụng, tiêu chí thu nhận được sử dụng, lịch dùng thuốc, thời gian điều trị và điểm cuối nghiên cứu được sử dụng để đánh giá đáp ứng. Thuốc chống co thắt, cụ thể là hyoscyamine, dicyclomine, propantheline và mebeverine thường được sử dụng, nhưng chúng có liên quan đến nhiều tác dụng phụ anticholenergic , hạn chế sử dụng. Drotaverine, một thuốc chống co thắt, có tác dụng thư giãn tốt trên cơ trơn của ruột, giúp giảm đau và không có tác dụng phụ như thuốc kháng cholinergic.

Có rất ít dữ liệu liên quan đến việc sử dụng drotaverine trong việc giảm đau và các triệu chứng tổng thể của IBS. Hai tóm tắt [ 7 , 8 ] đã cho thấy tác dụng có lợi ở bệnh nhân IBS. Nghiên cứu hiện tại đã được thực hiện, để đánh giá một cách có hệ thống các tác dụng của drotaverine, liên quan đến việc giảm đau (tần suất và mức độ nghiêm trọng), tần số phân và cải thiện toàn cầu trong các khiếu nại của bệnh nhân. Tất cả các triệu chứng đã được định lượng bằng thang đo tương tự trực quan (VAS).

Những dữ liệu này tiết lộ rằng bất kỳ liệu pháp nào làm giảm đau bụng hoặc khó chịu đều cải thiện Chất lượng Cuộc sống của bệnh nhân.

NHỮNG BỆNH NHÂN VÀ NHỮNG PHƯƠNG PHÁP

Tổng cộng có 180 bệnh nhân từ cả ba trung tâm, cụ thể là Jaipur (SMS Medical College), Allahabad (MLN Medical College) và Delhi (Bệnh viện St. Stephens) được chọn ngẫu nhiên bởi các số ngẫu nhiên do máy tính tạo ra. Việc che giấu được đảm bảo bằng cách giữ kết quả số được phân bổ trong một phong bì dán kín, trong sự giam giữ của ủy ban đạo đức của SMS Medical College, Jaipur, không được mở cho đến khi kết thúc phân tích nghiên cứu. Bệnh nhân được chỉ định vào nhóm điều trị bằng drotaverine và giả dược.

Bệnh nhân có triệu chứng chỉ định IBS đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán Rome II cho IBS đã được điều tra. Xét nghiệm phân tìm ova và / hoặc ký sinh trùng, máu phân huyền bí, xét nghiệm máu để kiểm tra đầy đủ, xét nghiệm chức năng gan

(transaminase glutamic oxaloacetic và transaminase glutamic trong huyết thanh) phải ở trong phạm vi bình thường. Tiêu chí loại trừ là: mang thai, tuổi dưới 18 và trên 80 tuổi, có tiền sử sốt, đi qua phân, giảm cân trong thời gian gần đây, bất kỳ bệnh hữu cơ nào của đường tiêu hóa, bệnh ác tính của bất kỳ cơ quan nào khác, bệnh nhân bất kỳ loại thuốc đồng thời nào khác để giảm đau bụng, rối loạn đường ruột hoặc thay đổi nhu động của đường tiêu hóa.

Nghiên cứu này là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược. Mỗi bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu được chọn ngẫu nhiên một viên thuốc drotaverine HCl (80 mg, Walter Bushnell Pvt Ltd) hoặc ba lần dùng giả dược mỗi ngày trong 4 tuần. Bệnh nhân được yêu cầu đến thăm mỗi tuần. Các chuyến thăm như sau:

Thăm 0 (lúc nhập học), thăm 1 (1 tuần sau khi uống thuốc), thăm 2 (2 tuần sau điều trị), thăm 3 (3 tuần sau điều trị), thăm 4

thứ

( tuần   4 , tức là kết thúc nghiên cứu).

Việc tuân thủ thuốc được đảm bảo bằng cách đếm số lượng viên thuốc mà bệnh nhân không sử dụng, trước khi cho uống thuốc tiếp theo trong mỗi lần khám.

Các tham số đã được xem xét như sau:

 

Tỷ lệ tương tự trực quan

Lưu ý đối với VAS: Mức độ nghiêm trọng của cơn đau được điều tra viên yêu cầu không phải về mức độ nghiêm trọng ( ví dụ: nhẹ, trung bình và nặng) nhưng được hỏi là 100 điểm hoặc paise.

          (III) Đánh giá lâm sàng tổng thể về đáp ứng điều trị được ghi nhận bởi cả bệnh nhân và bác sĩ lâm sàng một cách riêng biệt

D liệu triệu chứng hàng ngày sẽ được thu thập bằng cách sử dụng nhật ký bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị và theo dõi. Khám thực thể và kiểm tra phân đã được thực hiện cho từng bệnh nhân trong suốt thời gian điều trị và tái khám.

A. Mức độ nghiêm trọng của cơn đau: (a) Không có - điểm 0; (b) Nhẹ - điểm 1; (c) Trung bình - điểm 2; ( d) Nặng - điểm  3. B. Tần số phân được ghi lại như sau: (a) Một hoặc hai lần mỗi ngày - điểm 0; (b) Không có hoặc ít nhất ba lần mỗi ngày điểm 1. C. Bảng câu hỏi đánh giá toàn cầu: (a) Cải thiện - điểm 2; (b) Giống nhau - điểm 1; (c) Tệ hơn - điểm 0. Việc thu thập các triệu chứng được thực hiện khi nhập cảnh và vào cuối mỗi tuần cho đến khi hoàn thành 4 tuần điều trị.

Nghiên cứu đã được phê duyệt bởi ủy ban đạo đức thể chế từ cả ba trung tâm.

Phân tích thống kê

Các Mann-Whitney U - test (hai đuôi) được sử dụng để so sánh những thay đổi trong tỷ số triệu chứng giữa drotaverin và

nd     thứ                  ngày nhóm giả dược ở 2 , 3        , và 4   tuần. Wilcoxon ký cấp bậc kiểm tra và McNemar kiểm tra được sử dụng cho dữ liệu kết

nd                  thứ                  ngày hợp để kiểm tra những thay đổi trong các triệu chứng điểm giữa cơ sở và 2 , 3     , và 4   tuần. Một P ≤ 0,05 được coi là đáng kể về mặt thống kê.    

CÁC KẾT QUẢ

Một trăm tám mươi bệnh nhân, những người thỏa mãn các tiêu chí thu nhận, đã được nghiên cứu: 87 dùng drotaverine và 93 dùng giả dược. Kết thúc nghiên cứu, hai bệnh nhân trong nhóm drotaverine và tám bệnh nhân trong nhóm giả dược đã không quay lại để kiểm tra lần cuối. Những bệnh nhân này đã bị loại khỏi nghiên cứu. Dữ liệu từ 170 bệnh nhân, do đó, có sẵn để so sánh. Tám mươi lăm bệnh nhân thuộc nhóm drotaverine và 85 bệnh nhân trong nhóm giả dược. Hai nhóm được cân bằng tốt về các triệu chứng cơ bản về tỷ lệ phần trăm bệnh nhân có sự hiện diện hoặc vắng mặt của một triệu chứng cụ thể [ Bảng 1 ].

Trong nhóm IBS C, tần số phân ít hơn ba phân mỗi tuần (20% bệnh nhân có tần số phân là một hoặc hai phân của phân cứng mỗi ngày). Táo bón không nghiêm trọng ở những bệnh nhân này.

90 % bệnh nhân đã trải qua nội soi đại tràng sigma để loại trừ bất kỳ nguyên nhân hữu cơ nào.

Không có chẩn đoán mô bệnh nhân nào được yêu cầu, vì kiểm tra nội soi cho thấy niêm mạc bình thường.

Hầu hết các bệnh nhân sử dụng Psyllium hai muỗng cà phê mỗi ngày, sau bữa ăn đêm.

Không có thuốc khác được sử dụng trong tất cả các bệnh nhân này trong 4 tuần. Ở những bệnh nhân mắc IBS D, sử dụng loperamid 2 mg được cho phép dùng làm thuốc cứu hộ, 12 bệnh nhân trong nhóm điều trị và 26 bệnh nhân trong nhóm đối chứng đã sử dụng loperamid 1 lần2 trong thời gian nghiên cứu 4 tuần.

Các Mann-Whitney U sử dụng -test để so sánh các nhóm drotaverin với nhóm giả dược, cho thấy một ý nghĩa thống kê ( P

nd                   thứ                  ngày

<0,01) tần số đau thấp hơn và mức độ nghiêm trọng điểm ở phần cuối của 2 , 3      , và 4   tuần [ Hình 1 ].  

Đau tần số giảm đáng kể ( P <0 ,01) trong 22 (25,9%), 51 (60%), và 66 (77,7%) bệnh nhân ở nhóm drotaverine, ở phần cuối

nd                        thứ                  ngày

của 2 , 3           , và 4   trong tuần, tương ứng , so với 8 (9,4%), 18 (21,2%) và 26 (30,6%) trong nhóm giả dược. Điểm nghiêm trọng của cơn đau cũng giảm đáng kể ở nhóm drotaverine [66 (77,7%)] so với giả dược [26 (30,6%)] sau 4 tuần. 

Có một sự giảm đau toàn cầu có ý nghĩa thống kê ( P <0 ,01) trong đau bụng theo cảm nhận của bệnh nhân (85,9% so với 39,5%) và bác sĩ lâm sàng (82,4% so với 36,5%) trong nhóm drotaverine so với nhóm giả dược [ Hình 2 ] .

Cải thiện đáng kể về tần suất phân cũng xảy ra ở 26 (30,6%) và 38 (44,7%) bệnh nhân ở nhóm drotaverin ở phần cuối của 3

thứ                  thứ

4       tuần, tương ứng, so với giảm 10 (11,8%) và 13 ( 15,3%) bệnh nhân trong nhóm giả dược ( P <0,01) [ Hình 3 ].  

Bốn phần trăm bệnh nhân trong nhóm drotaverine và 3% trong nhóm giả dược gặp phải tác dụng phụ nhẹ [ Bảng 2 ], không đảm bảo ngừng điều trị.

THẢO LUẬN

IBS là một tình trạng phổ biến, xảy ra ở khoảng 11,5% dân số, [ 9 ] với xu hướng giới trẻ và giới tính nữ. [ 10 ] Tình trạng này tạo ra khối lượng công việc đáng kể trong chăm sóc chính và phụ. IBS có tác động đáng kể và làm giảm chất lượng cuộc sống. [ 11 ]  Những người bị IBS có nhiều khả năng không thể làm việc và đã đến gặp bác sĩ của họ hơn so với dân số nói chung. Đau bụng là một trong những lý do phổ biến nhất khiến mọi người tìm đến chăm sóc y tế (sau khi đau đầu, đau lưng và chóng mặt). [ 12 ]

Nghiên cứu này cho thấy, ở những bệnh nhân mắc IBS, điều trị bằng drotaverine HCl 80 mg dùng ba lần mỗi ngày trong 4 tuần có hiệu quả hơn giả dược trong việc giảm các triệu chứng bụng liên quan đến IBS.

Do không có dấu hiệu khách quan để cải thiện IBS, nên việc xác định hiệu quả của drotaverine dựa trên thang đánh giá có phần tùy tiện. Những thay đổi trong đau bụng, thói quen đại tiện và sức khỏe tổng thể là những phép đo kết cục chính được khuyến nghị trong các nghiên cứu này. Trong nghiên cứu của chúng tôi, chúng tôi đã sử dụng VAS để đánh giá đáp ứng đau khi điều trị.

Một số loại trị liệu có sẵn để điều trị IBS và bao gồm các tác nhân bulking, prokinetic, thuốc chống co thắt, thuốc chủ vận và thuốc đối kháng 5-HT, thuốc giãn cơ trơn và thuốc chống trầm cảm. Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu đều bị cản trở bởi phương pháp kém và kết quả không thuyết phục. [ 13 ] Việc không có thử nghiệm đối chứng giả dược thực sự ngẫu nhiên đối với nhiều phương pháp điều trị này đã hạn chế tiến triển có ý nghĩa trong lĩnh vực này. [ 14 ]

Để trích dẫn Klein Tiết Không một nghiên cứu nào đưa ra bằng chứng thuyết phục rằng bất kỳ liệu pháp nào cũng hiệu quả trong điều trị phức hợp triệu chứng IBS. Phương pháp duy nhất có thể đánh giá đáng tin cậy các liệu pháp IBS là thử nghiệm điều trị ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược. [ 15 ]

Trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện để đánh giá các lựa chọn điều trị khác nhau, chỉ có thuốc giãn cơ trơn liên tục giảm đau bụng, triệu chứng thường xuyên nhất và vô hiệu hóa của IBS. [ 16 ]

Cho đến nay, chỉ có một vài nghiên cứu cho thấy vai trò của drotaverine đối với các triệu chứng của IBS. Trong một nghiên cứu sơ bộ, Pap và cộng sự [ 7 ]  đã cho thấy hiệu quả của thuốc này trong IBS trong một thử nghiệm kiểm soát giả dược mù đôi. Họ thấy rằng sự giảm đau là 47% ở nhóm IBS so với 3% ở nhóm giả dược. Tuy nhiên, nghiên cứu này không xác định rõ ràng các biện pháp kết quả chính được sử dụng và liệu có bất kỳ lợi ích toàn cầu nào trong nỗi đau của IBS. Mishra và đồng nghiệp [ 8 ]  nhận thấy rằng drotaverine làm giảm tần suất và mức độ đau đáng kể ở 31,4% và 71,4% bệnh nhân IBS so

thứ 2                       thứ với giả dược vào cuối tuần và        4 , tương ứng. Kết quả của chúng tôi đã phát hiện sự phù hợp với những phát hiện báo

nd                thứ                  ngày cáo trước đó (25,9%, 60%, và 77,7% vào cuối năm 2 , 3 , và 4   tuần, tương ứng).   

Hai bệnh nhân trong nhóm drotaverine và bảy bệnh nhân trong nhóm giả dược rời khỏi nghiên cứu vì lý do không liên quan đến điều trị. Bốn phần trăm bệnh nhân trong nhóm drotaverine và 3% bệnh nhân trong nhóm giả dược gặp phải tác dụng phụ nhẹ [ Bảng 2 ]. Những tác dụng này không đảm bảo ngừng điều trị. Drotaverine được dung nạp tốt và thấy an toàn.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, những cải tiến trong các triệu chứng IBS quan sát trong nhóm điều trị bằng drotaverin có thể là do tác dụng thư giãn của drotaverine trên cơ trơn đường ruột thu được bằng cách ức chế PDE (phosphodiesterase) ức chế và Ca2 + -calmodulin phức tạp. [ 17 ] Hơn nữa , tác dụng chống co thắt của drotaverine có thể giải thích không chỉ là giảm tiêu chảy có mặt trong phần lớn các bệnh nhân của chúng tôi thông qua một kéo dài orocecal thời gian vận chuyển mà còn của hiện táo bón trong phần còn lại của nhóm. Trên thực tế, thuốc chống co thắt có thể làm giảm sự tắc nghẽn chức năng gây ra bởi sự co thắt đại tràng phasic có thể có trong táo bón. [ 18 ]

Vai trò của phương pháp trị liệu đa chiều trong quản lý IBS đã được công nhận. [ 19 ]  Một mối quan hệ bác sĩ hiệu quả, giáo dục bệnh nhân, trấn an và điều chỉnh chế độ ăn uống hợp lý vẫn là trọng tâm trong điều trị. Điều trị dược lý nên được nhắm mục tiêu vào các triệu chứng chính, và điều trị nên được theo dõi cẩn thận cho các tác dụng phụ có thể làm giảm lợi ích của một can thiệp. Chúng tôi đã tìm thấy bằng chứng hợp lý để hỗ trợ việc sử dụng drotaverine cho đau bụng, đây là triệu chứng chủ yếu và vô hiệu hóa ở bệnh nhân mắc IBS. Cần biết thêm về IBS và cách điều trị hiệu quả. Nghiên cứu tập trung và duy trì là hoàn toàn quan trọng.

NHÌN NHẬN

Chúng tôi thừa nhận Walter Bushnell đã cung cấp thuốc nghiên cứu, máy tính bảng drotaverine ( Drotin DS). Chúng tôi cũng cảm ơn Tiến sĩ Seema Jaggi , nhà khoa học cao cấp, Viện nghiên cứu thống kê nông nghiệp Ấn Độ vì những đóng góp quý báu của bà trong các ứng dụng thống kê.