MỐI LIÊN QUAN GIỮA THÊM VÀO KHÁNG IL-6 VÀ TỶ LỆ TỬ VONG Ở BỆNH NHÂN NẰM VIỆN DO COVID-19

Nguồn: The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group

Article Information, JAMA. Published online July 6, 2021. doi:10.1001/jama.2021.11330, COVID-19 Resource Center

 

NHỮNG ĐIỂM CHÍNH

Câu hỏi nghiên cứu: Sử dụng thuốc đối kháng IL-6 có liên quan đến tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày ở bệnh nhân nhập viện vì COVID-19 không?

Kết quả:  Phân tích tổng hợp tiền cứu này gồm 27 thử nghiệm ngẫu nhiên bao gồm 10930 bệnh nhân, trong đó 2565 người chết sau 28 ngày. Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày thấp hơn ở những bệnh nhân được sử dụng thuốc đối kháng IL-6 so với những bệnh nhân được chăm sóc thông thường hoặc giả dược (ORs, 0.86). Tỷ số số  chênh (ORs) tổng hợp về mối liên quan của điều trị đối kháng IL-6 với tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày là 0.78 khi dùng đồng thời corticosteroid so với 1.09 khi không dùng corticosteroid.

Ý nghĩa: Sử dụng thuốc đối kháng IL-6, so với chăm sóc thông thường hoặc giả dược, có liên quan đến tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày thấp hơn ở bệnh nhân nhập viện vì COVID-19.

TÓM TẮT

Tầm quan trọng: Các thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của thuốc đối kháng IL-6 ở bệnh nhân nhập viện vì COVID-19 đã báo cáo về lợi ích, không hiệu quả và không tác hại.

Mục tiêu: Đánh giá mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc đối kháng IL-6 so với chăm sóc thông thường hoặc giả dược và tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày và các kết cục khác.

Nguồn dữ liệu: Thử nghiệm được xác định thông qua tìm kiếm qua hệ thống cơ sở dữ liệu điện tử từ tháng 10 năm 2020 đến tháng 1 năm 2021. Tìm kiếm không bị giới hạn bởi trạng thái thử nghiệm hoặc ngôn ngữ. Các thử nghiệm bổ sung đã được xác định thông qua tương tác với các chuyên gia.

Lựa chọn nghiên cứu: Các thử nghiệm đủ điều kiện chỉ định ngẫu nhiên các bệnh nhân nhập viện vì COVID-19 cho một nhóm sử dụng thuốc đối kháng IL-6 và một nhóm không sử dụng thuốc đối kháng IL-6 hoặc bất kỳ thuốc điều hòa miễn dịch nào khác ngoại trừ corticosteroid. Trong số 72 thử nghiệm có khả năng đủ điều kiện, 27 (37.5%) đáp ứng các tiêu chí lựa chọn nghiên cứu.

Trích xuất và tổng hợp dữ liệu: Trong phân tích tổng hợp tiềm năng này, nguy cơ sai lệch được đánh giá bằng cách sử dụng Công cụ đánh giá sai lệch Cochrane. Sự không nhất quán giữa các kết quả thử nghiệm được đánh giá bằng cách sử dụng thống kê I2. Phân tích chủ yếu là phân tích tổng hợp tác dụng cố định có trọng số theo phương sai nghịch đối với tỷ số số chênh (OR) cho tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày.

Kết cục chính và biện pháp: Đo lường kết cục chính là tử vong do mọi nguyên nhân ở 28 ngày sau khi phân nhóm ngẫu nhiên. Có 9 kết cục phụ bao gồm tiến triển đến thở máy xâm nhập hoặc tử vong và nguy cơ nhiễm trùng thứ phát sau 28 ngày.

Kết quả: Tổng cộng có 10930 bệnh nhân (tuổi trung bình, 61 tuổi [phạm vi trung bình, 52-68 tuổi]; 3560 [33%] là phụ nữ) tham gia vào 27 thử nghiệm đã được thu nhận. Đến ngày 28, có 1407 trường hợp tử vong trong số 6449 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên với thuốc đối kháng IL-6 và 1158 trường hợp tử vong trong số 4481 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để chăm sóc thông thường hoặc giả dược (tóm tắt OR, 0.86 [95% CI, 0.79-0.95]; P = 0,003 dựa trên phân tích tổng hợp các hiệu ứng cố định). Điều này tương ứng với nguy cơ tử vong tuyệt đối là 22% đối với thuốc đối kháng IL-6 so với nguy cơ tử vong giả định là 25% đối với chăm sóc thông thường hoặc giả dược. OR tóm tắt tương ứng là 0.83 (KTC 95%, 0.74-0.92; P <0,001) đối với tocilizumab và 1.08 (KTC 95%, 0.86-1.36; P = 0.52) đối với sarilumab. OR tóm tắt về mối liên quan với tử vong so với chăm sóc thông thường hoặc giả dược ở những người dùng corticosteroid là 0.77 (95% CI, 0.68-0.87) đối với tocilizumab và 0.92 (95% CI, 0.61-1.38) đối với sarilumab. OR cho mối liên quan với tiến triển đến thở máy xâm nhập hoặc tử vong, so với chăm sóc thông thường hoặc giả dược, là 0.77 (KTC 95%, 0.70-0.85) đối với tất cả các thuốc đối kháng IL-6, 0.74 (KTC 95%, 0.66-0.82) đối với tocilizumab, và 1.00 (KTC 95%, 0.74-1.34) đối với sarilumab. Nhiễm trùng thứ phát sau 28 ngày xảy ra ở 21.9% bệnh nhân được điều trị bằng thuốc đối kháng IL-6 so với 17.6% bệnh nhân được điều trị bằng chăm sóc thông thường hoặc giả dược (OR tính cho cỡ mẫu thử nghiệm, 0.99; KTC 95%, 0.85-1.16).

Kết luận và mức độ liên quan: Trong phân tích tổng hợp tiền cứu về các thử nghiệm lâm sàng của bệnh nhân nhập viện vì COVID-19, sử dụng thuốc đối kháng IL-6 có tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày thấp hơn so với chăm sóc thông thường hoặc giả dược.

GIỚI THIỆU

Viêm hệ thống quá mức và tăng nồng độ IL-6 kết quả từ rối loạn điều hòa các đáp ứng miễn dịch của vật chủ1-3 có liên quan đến các biến cố lâm sàng bất lợi ở những bệnh nhân nhập viện với COVID-194. Điều này đưa đến việc thiết kế một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đánh giá hiệu quả của thuốc đối kháng IL-6 ở bệnh nhân với COVID-19. Các chất đối kháng IL-6 thường được khảo sát là các kháng thể đơn dòng gắn với thụ thể IL-6 hòa tan và gắn trên màng (ví dụ, tocilizumab và sarilumab) hoặc trực tiếp với IL-6 (ví dụ, siltuximab)5.

Để giải quyết nhu cầu về dữ liệu hiệu quả đáng tin cậy để hướng dẫn quản lý lâm sàng, Nhóm đánh giá bằng chứng nhanh của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) cho Liệu pháp COVID-19 (REACT) đã tiến hành một phân tích tổng hợp tiềm năng để thực hiện một phân tích tổng hợp tiềm năng về thuốc đối kháng IL-6 ở bệnh nhân nhập viện vì COVID-19. Cách tiếp cận này gần đây đã được sử dụng6 để đánh giá việc sử dụng corticosteroid ở bệnh nhân COVID-197. Trong sáng kiến ​​này, các thử nghiệm đã báo cáo khác nhau về lợi ích lâm sàng tiềm năng8-10, không có lợi ích11-13 và tác hại tiềm ẩn14 với thuốc đối kháng IL-6 ở bệnh nhân nhập viện vì COVID -19.

Mục tiêu chính của phân tích tổng hợp tiền cứu các thử nghiệm ngẫu nhiên6 này là ước tính mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc đối kháng IL-6, so với chăm sóc thông thường hoặc giả dược, và tỷ lệ tử vong ở 28 ngày sau khi phân nhóm ngẫu nhiên ở bệnh nhân nhập viện vì COVID-19. Các mục tiêu phụ là ước tính mối liên quan trong các phân nhóm liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh (ví dụ, mức độ hỗ trợ hô hấp), điều trị ngẫu nhiên (ví dụ, sử dụng corticosteroid), đặc điểm của bệnh nhân (ví dụ, tuổi), và nguy cơ sai lệch15 nói chung và riêng đối với tocilizumab và sarilumab.

CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nhận dạng và sự đủ điều kiện của các thử nghiệm

Các thử nghiệm được xác định thông qua các tìm kiếm có hệ thống trên ClinicalTrials.gov, sổ đăng ký Thử nghiệm Lâm sàng EU và nền tảng Đăng ký Thử nghiệm Lâm sàng Quốc tế của WHO từ ngày 7 tháng 10 năm 2020 đến ngày 11 tháng 1 năm 2021. Các cụm từ tìm kiếm được sử dụng là ngẫu nhiên * VÀ COVID trong tiêu đề, cùng với các thuật ngữ cho các chất đối kháng IL-6 phổ biến riêng lẻ (tocilizumab, sarilumab, clazakizumab, siltuximab, olokizumab) và thuật ngữ interleukin 6. Sau đó, các tìm kiếm riêng lẻ được kết hợp. Các tìm kiếm không bị giới hạn bởi trạng thái dùng thử (đang diễn ra hoặc đã hoàn thành), trạng thái xuất bản hoặc ngôn ngữ. Các thử nghiệm bổ sung đã được xác định thông qua tương tác với các chuyên gia từ nhóm làm việc REACT. Các thắc mắc liên quan đến tính đủ điều kiện để đưa vào đã được giải quyết bằng sự đồng thuận. Các thử nghiệm đủ điều kiện chỉ định ngẫu nhiên những bệnh nhân nhập viện vì COVID-19 điều trị với thuốc kháng IL-6 so với nhóm chăm sóc thông thường hoặc giả dược. Các thử nghiệm trong đó các liệu pháp kháng IL-6 được kết hợp với các chất điều hòa miễn dịch khác hoặc với các chất khác không phải là corticosteroid toàn thân đã bị loại trừ.

Phát triển cách thức phân tích tổng hợp

Nhà khoa học chính của WHO đã mời các nhà điều tra của các thử nghiệm đủ điều kiện tham gia vào phân tích tổng hợp tiềm năng này. Các nhà điều tra đại diện và nhà tài trợ của các thử nghiệm đủ điều kiện được yêu cầu tham gia vào các cuộc gọi phát triển hàng tuần cho phân tích tổng hợp tiềm năng bắt đầu từ ngày 23 tháng 11 năm 2020. Phân tích tổng hợp này đã được đăng ký trên cơ sở dữ liệu PROSPERO vào ngày 14 tháng 1 năm 2021 và thường xuyên đã cập nhật. Khuôn khổ PICO (vấn đề bệnh nhân hoặc dân số, can thiệp, so sánh hoặc kiểm soát và kết quả), định nghĩa về kết cục và các phân nhóm quan tâm đã được thống nhất trước khi thu thập dữ liệu kết quả6. Bản cuối cùng của phân tích tổng hợp này đã được đăng ký trước khi các phân tích bắt đầu vào ngày 29 tháng 3 năm 2021.

Thỏa thuận chia sẻ dữ liệu tổng hợp cấp thử nghiệm đã được thiết lập. Tất cả các thử nghiệm đều có sự chấp thuận của hội đồng đánh giá, nhưng không cần phê duyệt đối với các phân tích thứ cấp. Đã nhận được sự đồng ý được thông báo về việc tham gia vào mỗi thử nghiệm, phù hợp với các yêu cầu của hội đồng đánh giá địa phương. Các điều tra viên thử nghiệm được yêu cầu hoàn thành các biểu mẫu thu thập cơ sở dữ liệu và kết quả đã được các nhóm thử nghiệm xác minh sau đó. Tập dữ liệu hoàn thiện từ các thử nghiệm đóng góp đã được nhận vào ngày 11 tháng 5 năm 2021.

Kết quả và so sánh

Kết cục chính là tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở 28 ngày sau khi phân nhóm ngẫu nhiên. Hai phép so sánh đã được chỉ định trước. So sánh ban đầu khảo sát tác dụng nhóm của thuốc đối kháng IL-6 so với chăm sóc thông thường hoặc giả dược và tocilizumab và sarilumab được kiểm tra riêng biệt. So sánh thứ hai là thuốc đối kháng IL-6 và corticosteroid.

Các kết cục phụ bao gồm: (1) thở máy xâm nhập (IMV), oxy hóa qua màng ngoài cơ thể (ECMO), hoặc tử vong sau 28 ngày ở những bệnh nhân không nhận IMV một cách ngẫu nhiên (đây là kết cục phụ quan trọng nhất mà dữ liệu về tất cả các phân nhóm được thu thập ); (2) hỗ trợ hệ thống tim mạch (được định nghĩa là nhận thuốc vận mạch) hoặc tử vong sau 28 ngày ở những bệnh nhân không được hỗ trợ hệ thống tim mạch một cách ngẫu nhiên; (3) nhiễm trùng thứ phát sau 28 ngày (đây là kết quả an toàn quan trọng nhất); (4) tử vong trong bệnh viện; (5) liệu pháp thay thế thận (KRT) hoặc tử vong sau 28 ngày ở những bệnh nhân không nhận KRT một cách ngẫu nhiên (không bao gồm những bệnh nhân phụ thuộc vào lọc máu cơ bản hoặc bệnh thận mãn tính giai đoạn III); (6) xuất viện còn sống sau 28 ngày; (7) tỷ lệ tử vong trong 90 ngày; (8) thời gian của IMV lên đến 28 ngày (ở những người nhận IMV một cách ngẫu nhiên, với thời gian được mã hóa là 28 ngày đối với những bệnh nhân đã tử vong); và (9) nhiễm trùng thứ phát sau 90 ngày. Dữ liệu về các tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc phản ứng có hại nghiêm trọng (như được định nghĩa trong mỗi thử nghiệm) đã được thu thập; tuy nhiên, không có phân tích tổng hợp nào được lên kế hoạch vì các định nghĩa khác nhau đã được sử dụng bởi các thử nghiệm khác nhau.

PHÂN TÍCH DƯỚI NHÓM

Các nhà điều tra thử nghiệm đã cung cấp dữ liệu tóm tắt cho tất cả các kết quả theo nhóm can thiệp, tổng thể và phân nhóm dựa trên: (1) mức độ hỗ trợ hô hấp một cách ngẫu nhiên (bệnh nhân không được điều trị oxy bổ sung, bệnh nhân được điều trị oxy bổ sung [được định nghĩa là tốc độ dòng oxy ≤ 15 l/phút bằng mặt nạ hoặc ống thông mũi], bệnh nhân được thông khí không xâm lấn [được định nghĩa là tốc độ dòng oxy> 15 L / phút, ống thông mũi dòng cao, thở áp lực dương liên tục], hoặc bệnh nhân được IMV hoặc ECMO) và (2 ) nhận corticosteroid toàn thân một cách ngẫu nhiên. Ngoài ra, các phân nhóm sau đây được sử dụng cho kết quả của tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày và tiến triển thành IMV hoặc tử vong: (1) bệnh nhân được điều trị hỗ trợ cơ quan cấp tính một cách ngẫu nhiên (thuốc vận mạch hoặc KRT) trong số những bệnh nhân được thông khí không xâm lấn, IMV, hoặc ECMO; (2) tuổi (<70 tuổi hoặc ≥70 tuổi); (3) giới tính (nữ hoặc nam); (4) chủng tộc / dân tộc (do các điều tra viên thu thập riêng lẻ); và (5) Mức protein phản ứng C ban đầu (được phân loại là <75, 75- <150, ≥150 μg / mL). Liều chỉ định của thuốc đối kháng IL-6 được phân loại là thấp (4 mg/kg tocilizumab; 200 mg sarilumab) hoặc cao (> 4 mg/kg tocilizumab hoặc nhiều liều;> 400 mg sarilumab hoặc nhiều liều).

ĐÁNH GIÁ NGUY CƠ VÀ SAI LỆCH

Đối với mỗi thử nghiệm, nguy cơ sai lệch (nguy cơ thấp, một số mối lo ngại hoặc nguy cơ cao) được đánh giá bằng cách sử dụng phiên bản 2 của công cụ đánh giá rủi ro Cochrane15.Nguy cơ đánh giá sai lệch dựa trên các giao thức thử nghiệm và sơ đồ theo tiêu chuẩn hợp nhất báo cáo thử nghiệm cùng với thông tin do các điều tra viên cung cấp cho mỗi thử nghiệm ở định dạng chuẩn. Đánh giá rủi ro sai lệch được thực hiện độc lập bởi 3 trong số các điều tra viên (J.P.T.H., F.S., J.S.) với những bất đồng được giải quyết thông qua thảo luận. Phương pháp tiếp cận đánh giá, phát triển và đánh giá Phân loại khuyến nghị (GRADE) được sử dụng để đánh giá tính chắc chắn của bằng chứng.

PHÂN TÍCH DỮ LIỆU

Phân tích chính là phân tích tổng hợp tác động cố định có trọng số theo phương sai nghịch đảo của các tỷ số số chênh (OR). Đối với thời gian điều trị IMV, các nhà điều tra đã cung cấp sự khác biệt trung bình và 95% CI liên quan trong ngày so sánh giữa nhóm điều trị và nhóm chứng. Đối với các kết quả trong 90 ngày, các nhà điều tra thử nghiệm được yêu cầu ước tính tỷ lệ nguy cơ và 95% CI (hoặc tỷ lệ nguy cơ log và các lỗi tiêu chuẩn liên quan) bằng cách sử dụng hồi quy Cox. Sự không nhất quán về mối liên hệ giữa các thử nghiệm được định lượng bằng cách sử dụng thống kê I2. Giá trị P cho tính không đồng nhất được tính bằng cách sử dụng thống kê Cochran Q. Giá trị P chính xác đã được báo cáo; tuy nhiên, giao thức phân tích tổng hợp tương lai chỉ định rằng một ngưỡng có ý nghĩa thống kê sẽ không được sử dụng. Là một phân tích độ nhạy cho kết quả chính của tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày, các mối liên quan tổng thể cũng được ước tính bằng cách sử dụng các phân tích tổng hợp tác động ngẫu nhiên với ước tính khả năng tối đa bị hạn chế về sự không đồng nhất16 và điều chỉnh Hartung-Knapp17,18 để giải thích cho sự không chắc chắn trong ước tính phương sai giữa các nghiên cứu. Để có được các ước tính nguy cơ tuyệt đối minh họa cho những bệnh nhân không được điều trị bằng thuốc đối kháng IL-6, nguy cơ tử vong là 25% và nguy cơ tiến triển thành IMV hoặc tử vong là 33% đã được giả định (nguy cơ gần đúng trong số tất cả các bệnh nhân đủ điều kiện được phân bổ vào nhóm chăm sóc thông thường hoặc giả dược ). Sau đó, OR phân tích tổng hợp được áp dụng để thu được nguy cơ tương ứng với thuốc đối kháng IL-6. Bởi vì dữ liệu kết quả nói chung là đầy đủ hoặc gần như hoàn chỉnh qua các thử nghiệm, chúng tôi giới hạn các phân tích cho những người tham gia thử nghiệm có kết quả được ghi lại.

Sự khác biệt về mối liên hệ giữa các phân nhóm được phân tích bằng cách tính tỷ lệ OR (hoặc thống kê tương tự cho các loại kết quả khác) để so sánh tác động trong các phân nhóm cùng với giá trị P tương ứng cho tương tác. Nếu tỷ lệ OR bằng 1, các liên kết ước tính trong 2 nhóm là như nhau. Tỷ lệ OR càng xa từ 1 thì sự khác biệt giữa các liên kết ước tính trong 2 nhóm càng lớn. So sánh giữa các phân nhóm được xác định theo các đặc điểm của thử nghiệm được thực hiện bằng cách sử dụng hồi quy meta tác dụng ngẫu nhiên và được tính toán thích hợp cho các đối chứng chung19 trong các thử nghiệm với 3 nhóm điều trị. So sánh giữa các phân nhóm được xác định theo đặc điểm của bệnh nhân được thực hiện bằng cách ước tính tỷ lệ OR cụ thể trong thử nghiệm so sánh mối liên quan giữa các phân nhóm và sau đó kết hợp chúng trong các phân tích tổng hợp20. OR ở những bệnh nhân không dùng corticosteroid được so sánh với những bệnh nhân dùng corticosteroid một cách ngẫu nhiên trong các phân nhóm hỗ trợ hô hấp. Các ước tính cụ thể của phân nhóm được điều chỉnh để tương ứng với tỷ lệ ORs thu được từ phương pháp tiếp cận trong thử nghiệm cũng được ước tính.

Trong các phân tích độ nhạy, các liên quan được ước tính rằng (1) đã loại trừ thử nghiệm Đánh giá ngẫu nhiên về Liệu pháp COVID-19 (RECOVER); (2) hạn chế các phân tích trong các kết quả thử nghiệm có nguy cơ sai lệch thấp; (3) hạn chế các phân tích trong các thử nghiệm được công bố trên các tạp chí được bình duyệt; (4) giới hạn các phân tích trong các thử nghiệm có đối chứng với giả dược; và (5) hạn chế các phép phân tích trong các thử nghiệm nhãn mở. Phần đầu tiên và phần ba trong số này thì sau phân tích độ nhạy . Tất cả các phân tích được thực hiện bằng cách sử dụng Stata phiên bản 16 (StataCorp) và các lệnh Stata mới để tiến hành và vẽ biểu đồ kết quả của các phân tích tổng hợp21,22.

KẾT QUẢ

Tổng cộng có 72 thử nghiệm đủ điều kiện đã được xác định. Sau khi sàng lọc các thử nghiệm này, 38 thử nghiệm không đủ điều kiện, 3 hồ sơ trùng lặp và 2 thử nghiệm so sánh trực tiếp thuốc đối kháng IL-6 với corticosteroid (NCT04329650 [n = 158 bệnh nhân] và NCT04345445 [n = 59 bệnh nhân]) đã bị loại trừ. Trong số 29 thử nghiệm đủ điều kiện, chọn ngẫu nhiên bệnh nhân dùng thuốc đối kháng IL-6 so với chăm sóc thông thường hoặc giả dược, 1 thử nghiệm (n=50 bệnh nhân) không thể cung cấp dữ liệu kịp thời và 1 thử nghiệm (n=295 bệnh nhân) vẫn đang theo dõi bệnh nhân cho kết quả chính.

Trong số 27 thử nghiệm được đưa vào phân tích tổng hợp, 9 thử nghiệm đã được công bố8-14, 23,24 và 18 thử nghiệm còn lại chưa được công bố hoặc được báo cáo là bản in trước (NCT04412772, NCT04331808 [có 2 thử nghiệm riêng biệt được thực hiện theo một quy trình chung], NCT04330638, NCT04479358, NCT04577534, NCT04435717, NCT04377750, NCT04409262, EU-CTR 2020-001748-24, EU-CTR 2020-001375-32, EU-CTR 2020-001442-19, NCT04324073 [có 2 thử nghiệm riêng biệt được tiến hành theo một quy trình chung] , NCT04315298, NCT04357808, EU-CTR 2020-001531-27 và EU-CTR 2020-002037-15; Bảng 1 và eTables 1-3 trong Phần bổ sung 1). Dữ liệu kết quả được cung cấp cho 10930 bệnh nhân, chiếm 95.4% tổng số bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên trong các thử nghiệm đủ điều kiện (eHình 1 trong Phần bổ sung 1). Bệnh nhân được tuyển chọn từ 28 quốc gia từ ngày 26 tháng 2 năm 2020.

Các chất đối kháng IL-6 được đánh giá là tocilizumab (19 thử nghiệm phân bổ 4299 bệnh nhân cho tocilizumab và 3749 bệnh nhân đến chăm sóc thông thường hoặc giả dược), sarilumab (9 thử nghiệm phân bổ 2073 bệnh nhân cho sarilumab và 753 bệnh nhân chăm sóc thông thường hoặc giả dược) và siltuximab (1 thử nghiệm phân bổ 77 bệnh nhân cho siltuximab và 72 bệnh nhân chăm sóc thông thường hoặc giả dược). Thử nghiệm nền tảng thích ứng đa yếu tố ngẫu nhiên, đa yếu tố cho bệnh viêm phổi mắc phải ở cộng đồng8 (REMAP-CAP) và COV-AID (NCT04330638) thử nghiệm ngẫu nhiên bệnh nhân với hơn 1 chất đối kháng IL-6. Do dữ liệu hạn chế (bao gồm cả các sự kiện kết cục), các mối liên quan đối với siltuximab trong các phân nhóm được xác định trước không được ước tính. Tương tự, do dữ liệu hạn chế, các mối liên quan không được ước tính trong phân nhóm liều thấp được xác định trước (2 thử nghiệm cho tocilizumab [27 bệnh nhân] và trong 2 thử nghiệm cho sarilumab [307 bệnh nhân]), trong phân nhóm hỗ trợ hô hấp không có oxy (27 bệnh nhân và 4 trường hợp tử vong trong 3 thử nghiệm), và các thử nghiệm báo cáo nhiễm trùng thứ phát sau 90 ngày. Do sự đa dạng của phân loại chủng tộc / dân tộc giữa các thử nghiệm khác nhau, các phân tích phân nhóm theo chủng tộc / dân tộc không được báo cáo. Bởi vì không phải tất cả các thử nghiệm đều ước tính tỷ lệ nguy cơ đối với tỷ lệ tử vong trong 90 ngày, các con số sự kiện cũng được phân tích để ước tính OR.

Tuổi trung bình trong các thử nghiệm là 61 tuổi (phạm vi trung bình, 52-68 tuổi) và 3560 bệnh nhân (33%) là phụ nữ. Các phương pháp điều trị đồng thời ngẫu nhiên khác nhau về cơ bản giữa các thử nghiệm. Hầu hết các bệnh nhân được hỗ trợ hô hấp một cách ngẫu nhiên. Tỷ lệ bệnh nhân trong các thử nghiệm sarilumab nhận được IMV nhiều hơn (31% [873/3136 bệnh nhân]) so với bệnh nhân trong các thử nghiệm tocilizumab (15% [1211/8134 bệnh nhân]) và một tỷ lệ nhỏ hơn được dùng corticosteroid (35% [890 / 3136 bệnh nhân] so với 66% [5317/8134 bệnh nhân], tương ứng; Bảng 1). Kết cục chính không có đối với 183 bệnh nhân (1.6%). Ba thử nghiệm ghi nhận không có trường hợp tử vong nào sau 28 ngày (COVID-19: Tocilizumab như một biện pháp giải cứu [COVIDSTORM {NCT04577534}; n = 39]; Hiệu quả của Tocilizumab trong việc thay đổi các thông số viêm của bệnh nhân bị COVID-19 [COVITOZ-01 {NCT04435717 }; n = 26]; và Thử nghiệm lâm sàng việc sử dụng Tocilizumab để điều trị nhiễm SARS-CoV-2 [COVID-19; TOCOVID] {NCT04332094} [n = 270]).

Nguy cơ sai lệch được đánh giá là thấp trong 22 thử nghiệm góp phần vào phân tích tổng hợp tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày, chiếm 78% trọng lượng trong phân tích. Sáu thử nghiệm được đánh giá là có một số lo ngại, chủ yếu là do số lượng nhỏ bệnh nhân bị loại khỏi dữ liệu vì họ không nhận được sự can thiệp chỉ định của họ. Trong 1 thử nghiệm được đánh giá là rủi ro cao, chiếm 0,65%, các thủ tục thông thường không được áp dụng để đảm bảo rằng trình tự phân bổ được làm mù; tuy nhiên, không có lý do gì để nghi ngờ rằng việc phân bổ bị làm mù đã không được thực hiện như dự định. Nguy cơ của các đánh giá sai lệch tương tự đối với sự tiến triển của IMV hoặc tử vong. Đối với nhiễm trùng thứ cấp, kết quả từ các thử nghiệm nhãn mở được đánh giá là có một số lo ngại về sự sai lệch trong việc xác định xem liệu nhiễm trùng đó có xảy ra do tính chất chủ quan của quyết định hay không (eHình 2 và eBảng 4 trong Phần bổ sung 1).

Mối liên quan giữa thuốc kháng IL-6 với tử vong do mọi nguyên nhân sau 28 ngày

Đến 28 ngày sau khi phân nhóm ngẫu nhiên, có 1407 trường hợp tử vong trong số 6449 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên với thuốc đối kháng IL-6 và 1158 trường hợp tử vong trong số 4481 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để chăm sóc thông thường hoặc dùng giả dược. Sử dụng phân tích tổng hợp các hiệu ứng cố định, OR tóm tắt là 0.86 (KTC 95%, 0.79-0.95; P = 0,003). Điều này tương ứng với nguy cơ tử vong tuyệt đối là 22% đối với thuốc đối kháng IL-6 so với nguy cơ tử vong giả định là 25% đối với chăm sóc thông thường hoặc giả dược. OR tóm tắt là 0.89 (KTC 95%, 0.76-1.05; P = 0.16) trong phân tích độ nhạy sử dụng phân tích tổng hợp hiệu ứng ngẫu nhiên (eHình 3 trong Phần bổ sung 1). Độ chắc chắn trong kết quả này được đánh giá là cao trong đánh giá GRADE.

Trong 19 thử nghiệm chọn ngẫu nhiên 4299 bệnh nhân dùng tocilizumab (960 trường hợp tử vong) và 3749 bệnh nhân được chăm sóc thông thường hoặc dùng giả dược (1023 trường hợp tử vong), OR tóm tắt là 0.83 (KTC 95%, 0.74-0.92; P <0.001). Điều này tương ứng với nguy cơ tử vong tuyệt đối là 22% đối với tocilizumab so với nguy cơ tử vong giả định là 25% đối với chăm sóc thông thường hoặc giả dược. Trong 9 thử nghiệm chọn ngẫu nhiên 2073 bệnh nhân dùng sarilumab (473 trường hợp tử vong) và 753 bệnh nhân được chăm sóc thông thường hoặc dùng giả dược (139 trường hợp tử vong), OR tóm tắt là 1.08 (KTC 95%, 0.86-1.36; P = 0.52). Điều này tương ứng với nguy cơ tử vong tuyệt đối là 26% đối với sarilumab so với nguy cơ tử vong giả định là 25% đối với chăm sóc thông thường hoặc giả dược. Có rất ít sự mâu thuẫn giữa các kết quả thử nghiệm (I2 = 18% tổng thể, I2 = 3% cho tocilizumab và I2 = 0% cho sarilumab). Mối liên quan nghịch với tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày dường như rõ ràng hơn đối với tocilizumab so với sarilumab (tỷ lệ ORs, 0.76 [95% CI, 0.59-0.98], P = 0.04 đối với tương tác; Hình 1 và Bảng 2).

Dữ liệu về việc sử dụng corticosteroid một cách ngẫu nhiên có sẵn trong 22 thử nghiệm (9953 bệnh nhân và 2495 trường hợp tử vong). OR tóm tắt về tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày so sánh thuốc đối kháng IL-6 với chăm sóc thông thường hoặc giả dược là 1.09 (KTC 95%, 0.91-1.30) cho 3637 bệnh nhân (830 trường hợp tử vong) không dùng corticosteroid và 0.78 (KTC 95%, 0.69 -0.88) cho 6316 bệnh nhân (1665 trường hợp tử vong) dùng corticosteroid (Hình 2). Nguy cơ tử vong tuyệt đối tương ứng ở bệnh nhân dùng corticosteroid là 21% đối với thuốc đối kháng IL-6 so với nguy cơ tử vong giả định là 25% đối với chăm sóc thông thường hoặc giả dược. Dựa trên các ước tính trong thử nghiệm kết hợp trên 17 thử nghiệm bao gồm bệnh nhân dùng và không dùng corticosteroid, mối liên hệ nghịch giữa thuốc đối kháng IL-6 và tỷ lệ tử vong được đánh dấu rõ ràng hơn ở bệnh nhân dùng corticosteroid (tỷ lệ OR, 0.72 [95% CI, 0.56-0.92 ]; P = .008 cho tương tác). Tóm tắt OR cho mối liên quan với tỷ lệ tử vong đối với tocilizumab (15 thử nghiệm, 7490 bệnh nhân và 1951 tử vong) là 1.06 (95% CI, 0.85-1.33) ở những bệnh nhân không dùng corticosteroid một cách ngẫu nhiên và là 0.77 (95% CI, 0.68-0.87 ) ở những bệnh nhân dùng corticosteroid một cách ngẫu nhiên. Tỷ lệ tóm tắt của OR (dựa trên so sánh trong thử nghiệm) là 0.69 (KTC 95%, 0.52-0.91; P = 0.008 cho tương tác). OR tóm tắt tương ứng đối với sarilumab (8 thử nghiệm, 2406 bệnh nhân và 538 trường hợp tử vong) lần lượt là 1.18 (95% CI, 0.88-1.58) và 0.92 (95% CI, 0.61-1.38). Tỷ lệ tóm tắt của OR (dựa trên so sánh trong thử nghiệm) là 0.77 (KTC 95%, 0.44-1.33; P = 0.3 cho tương tác). Nguy cơ tử vong tuyệt đối tương ứng ở bệnh nhân dùng corticosteroid là 20% đối với tocilizumab và 23% đối với sarilumab so với nguy cơ tử vong giả định là 25% đối với chăm sóc thông thường hoặc giả dược. Trong các phân tích bổ sung, các mối liên quan được so sánh ở những bệnh nhân không dùng và nhận corticosteroid một cách ngẫu nhiên trong các phân nhóm hỗ trợ hô hấp. Xu hướng có mối liên hệ nghịch đảo rõ rệt hơn giữa những bệnh nhân dùng corticosteroid có vẻ rất nhất quán giữa các phân nhóm hỗ trợ hô hấp; tuy nhiên, mối liên quan không được ước tính chính xác.

Kết quả chi tiết, so sánh giữa các phân nhóm về tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày thể hiện trong Bổ sung 1 và 2. Dữ liệu về hỗ trợ hô hấp một cách ngẫu nhiên có sẵn trong 21 thử nghiệm (9835 bệnh nhân và 2493 trường hợp tử vong). OR tóm tắt về tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày so sánh thuốc đối kháng IL-6 với chăm sóc thông thường hoặc giả dược là 0.81 (95% CI, 0.67-0.98) ở 3954 bệnh nhân (560 trường hợp tử vong) được bổ sung oxy một cách ngẫu nhiên, 0.83 (95% CI , 0.72-0.96) ở 3864 bệnh nhân (1132 trường hợp tử vong) được thông khí không xâm lấn hoặc ống thông mũi dòng cao một cách ngẫu nhiên, và 0.95 (KTC 95%, 0.78-1.16) trong 2017 bệnh nhân (801 trường hợp tử vong) nhận IMV hoặc ECMO một cách ngẫu nhiên (P = .71 cho sự khác biệt giữa các liên kết giữa các nhóm con này; Bảng 2). OR tóm tắt tương ứng cho tocilizumab lần lượt là 0.82 (KTC 95%, 0.67-1.00), 0.80 (KTC 95%, 0.68-0.93) và 0.92 (KTC 95%, 0.72-1.17) (P = 0.43 cho sự khác biệt giữa phân nhóm) và OR tóm tắt tương ứng cho sarilumab lần lượt là 0.74 (KTC 95%, 0.42-1.30), 1.20 (KTC 95%, 0.78-1.84) và 1.05 (KTC 95%, 0.74-1.50) (P = 0.65 cho sự khác biệt giữa các nhóm con).

Mối liên quan giữa thuốc đối kháng IL-6 và tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày trong các phân nhóm khác được xác định bởi các đặc điểm của bệnh nhân khi phân nhóm ngẫu nhiên dường như nhất quán trên tất cả các phân nhóm này (tất cả các giá trị P để so sánh giữa các phân nhóm đều lớn hơn 0.11; Bảng 2 và Phần bổ sung 2) .

Mối liên quan giữa thuốc đối kháng IL-6 và tình trạng tiến triển thành IMV và tử vong

Trong số những bệnh nhân không cần IMV một cách ngẫu nhiên (24 thử nghiệm), 1236 trong số 4650 ngẫu nhiên đối với thuốc đối kháng IL-6 và 1220 trong số 3609 ngẫu nhiên được chăm sóc thông thường hoặc giả dược tiến triển thành cần IMV hoặc ECMO hoặc tử vong trong vòng 28 ngày. Hầu hết dữ liệu (87%) là từ các thử nghiệm đánh giá tocilizumab. OR tóm tắt so với chăm sóc thông thường hoặc giả dược là 0.77 (KTC 95%, 0.70-0.85; P <0.001) đối với tất cả các thuốc đối kháng IL-6, 0.74 (KTC 95%, 0.66-0.82) đối với tocilizumab và 1.00 (95% CI, 0.74-1.35) cho sarilumab (Hình 3). Các nguy cơ tuyệt đối tương ứng của sự tiến triển thành IMV hoặc tử vong là 28% đối với tất cả các thuốc đối kháng IL-6, 27% đối với tocilizumab và 33% đối với sarilumab so với nguy cơ giả định là 33% đối với chăm sóc thông thường hoặc giả dược. Có rất ít sự mâu thuẫn giữa các kết quả thử nghiệm (I2 = 0% cho mỗi phân tích tổng hợp). Độ tin cậy trong kết quả chung được đánh giá là cao trong bài đánh giá GRADE. Tỷ lệ ORs so sánh các mối liên kết giữa tocilizumab và sarilumab là 0.74 (KTC 95%, 0.54-1.01; P = 0.6 cho tương tác).

OR tóm tắt để tiến triển thành IMV hoặc tử vong là 0.96 (95% CI, 0.79-1.17) ở 2545 bệnh nhân (707 tiến triển) không dùng corticosteroid và 0.71 (95% CI, 0.63-0.80) ở 5482 bệnh nhân (1715 tiến triển) dùng corticosteroid (Hình 2). Nguy cơ tuyệt đối tương ứng đối với sự tiến triển thành IMV hoặc tử vong ở bệnh nhân dùng corticosteroid là 26% đối với thuốc đối kháng IL-6 so với nguy cơ giả định là 33% đối với chăm sóc thông thường hoặc giả dược. Tỷ lệ OR so sánh mối liên quan ở những người dùng và không dùng corticosteroid là 0.78 (KTC 95%, 0.59-1.02; P = 0.7 cho tương tác dựa trên ước tính trong thử nghiệm kết hợp giữa các thử nghiệm). OR tóm tắt tương ứng cho tocilizumab (17 thử nghiệm, 6608 bệnh nhân và 2104 đã tiến triển) là 0.95 (95% CI, 0.76-1.20) và 0.69 (95% CI, 0.61-0.78), và tỷ lệ OR tương ứng là 0.70 (KTC 95%, 0.52-0.94; P = 0.02 cho tương tác). OR tóm tắt tương ứng đối với sarilumab (7 thử nghiệm, 1362 bệnh nhân và 298 tiến triển) là 0.98 (95% CI, 0.67-1.44) và 1.08 (95% CI, 0.67-1.75), và tỷ lệ OR tương ứng là 1.41 (KTC 95%, 0.65-3.07; P = 0.38 cho tương tác). Nguy cơ tuyệt đối tương ứng đối với sự tiến triển thành IMV hoặc tử vong ở bệnh nhân dùng corticosteroid là 25% đối với tocilizumab và 35% đối với sarilumab so với 33% nguy cơ tiến triển thành IMV hoặc tử vong khi được chăm sóc thông thường hoặc dùng giả dược.

OR tóm tắt về sự tiến triển thành IMV hoặc tử vong khi so sánh thuốc đối kháng IL-6 với chăm sóc thông thường hoặc giả dược là 0.75 (95% CI, 0.64-0.89) ở 4044 bệnh nhân (758 tiến triển) được bổ sung oxy một cách ngẫu nhiên và 0.77 (95% CI, 0.68 -0.89) ở 3765 bệnh nhân (1661 tiến triển) được thông khí không xâm lấn hoặc ống thông mũi dòng cao (P = 0.67 cho sự khác biệt giữa các mối liên quan này; Bảng 2). OR tóm tắt tương ứng cho tocilizumab lần lượt là 0.72 (95% CI, 0.60-0.86) và 0.74 (95% CI, 0.64-0.85) (P = 0.92 cho sự khác biệt giữa các phân nhóm) và OR tóm tắt tương ứng cho sarilumab là 0.96 ( 95% CI, 0.60-1.53) và 1.06 (95% CI, 0.71-1.57), tương ứng (P = 0.31 cho sự khác biệt giữa các phân nhóm). Các nguy cơ tuyệt đối tương ứng đối với tiến triển thành IMV hoặc tử vong là 27% đối với tất cả các thuốc đối kháng IL-6, 27% đối với tocilizumab và 33% đối với sarilumab so với nguy cơ giả định về tiến triển thành IMV hoặc tử vong là 33% đối với chăm sóc thông thường hoặc giả dược.

Mối liên quan giữa chất đối kháng IL-6 và sự tiến triển thành IMV hoặc tử vong trong các phân nhóm khác được xác định bởi đặc điểm bệnh nhân khi phân nhóm ngẫu nhiên dường như nhất quán trên tất cả các phân nhóm khác (tất cả các giá trị P để so sánh giữa các phân nhóm đều lớn hơn .28; Bảng 2 và Phần bổ sung 3).

Mối liên quan giữa thuốc đối kháng IL-6 với nhiễm trùng sau 28 ngày

Trong số 22 thử nghiệm báo cáo kết cục nhiễm trùng kéo dài 28 ngày, có 750 trường hợp xảy ra trong số 3428 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên với thuốc đối kháng IL-6 và 330 trường hợp xảy ra trong số 1787 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên để chăm sóc thông thường hoặc dùng giả dược. Tóm tắt tác động cố định OR là 0.99 (KTC 95%, 0.85-1.16) và có rất ít sự mâu thuẫn giữa các kết quả thử nghiệm (I2 = 0%, P = 0.49 đối với tính không đồng nhất; Hình 3). Mức độ tin cậy trong kết quả này được đánh giá ở mức trung bình trong đánh giá GRADE do có những lo ngại nhỏ về nguy cơ sai lệch (vì tính chủ quan trong đánh giá kết quả) và lo ngại nhỏ về không chính xác (vì kết quả tương thích với rủi ro thấp hơn hoặc cao hơn một chút trong số những người nhận thuốc đối kháng IL-6). OR là 0.95 (KTC 95%, 0.77-1.16) đối với tocilizumab và 1.03 (KTC 95%, 0.80-1.32) đối với sarilumab (Hình 4 và Bảng 2). Tóm tắt OR trong các phân nhóm gần bằng 1. Dữ liệu về nhiễm trùng thứ phát 28 ngày xuất hiện trong Phần bổ sung 4.

Mối liên quan giữa thuốc đối kháng IL-6 với các biến cố thứ phát khác

Dữ liệu về tử vong khi nhập viện có sẵn từ 19 thử nghiệm. OR tóm tắt về tỷ lệ tử vong khi nhập viện so sánh thuốc đối kháng IL-6 với chăm sóc thông thường hoặc giả dược là 0.80 (KTC 95%, 0.71-0.89) ở 7261 bệnh nhân (1848 trường hợp tử vong), với ít mâu thuẫn giữa các thử nghiệm (I2 = 0%) (Bảng 3). Hầu hết dữ liệu (90,7%) là từ 14 thử nghiệm (6587 bệnh nhân và 1741 trường hợp tử vong) đánh giá tocilizumab và OR tóm tắt là 0.80 (KTC 95%, 0.71-0.90).

Trong số các bệnh nhân không cần hỗ trợ hệ thống tim mạch một cách ngẫu nhiên (15 thử nghiệm), 344 trong số 1587 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên với thuốc đối kháng IL-6 và 343 trong số 1199 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để chăm sóc thông thường hoặc giả dược tiến triển đến cần hỗ trợ hệ thống tim mạch hoặc tử vong trong vòng 28 ngày. Hầu hết dữ liệu (2553/2786 bệnh nhân; 91.1%) là từ 13 thử nghiệm đánh giá tocilizumab. OR tóm tắt là 0.71 (KTC 95%, 0.59-0.86) đối với thuốc đối kháng IL-6 và 0.70 (KTC 95%, 0.57-0.85) đối với tocilizumab. Trong số các bệnh nhân không yêu cầu KRT một cách ngẫu nhiên (13 thử nghiệm), 935 trong số 3653 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên đối với thuốc đối kháng IL-6 và 1069 trong số 3351 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên để chăm sóc thông thường tiến triển đến yêu cầu KRT hoặc tử vong trong vòng 28 ngày. OR tóm tắt là 0.79 (KTC 95%, 0.71-0.88); hầu hết dữ liệu (6884/7004 bệnh nhân; 98,2%) là từ 12 thử nghiệm đánh giá tocilizumab.

Trong số 10904 bệnh nhân được tuyển chọn để tham gia 26 thử nghiệm, 6609 người đã được xuất viện còn sống sau 28 ngày. Tóm tắt HOẶC so sánh thuốc đối kháng IL-6 với chăm sóc thông thường hoặc giả dược là 1.22 (KTC 95%, 1.12-1.33), thiên về thuốc đối kháng IL-6. OR tương ứng là 1.30 (KTC 95%, 1.18-1.43) đối với tocilizumab và 0.95 (KTC 95%, 0.79-1.15) đối với sarilumab.

Dữ liệu có sẵn về tử vong do mọi nguyên nhân ở 90 ngày trong 13 thử nghiệm và ở 60 ngày trong 4 thử nghiệm (1104 trường hợp tử vong trong số 4651 bệnh nhân). Hai thử nghiệm báo cáo không có sự kiện nào. Tóm tắt HOẶC so sánh thuốc đối kháng IL-6 với chăm sóc thông thường hoặc giả dược là 0.89 (KTC 95%, 0.76-1.04). OR tương ứng là 0.85 (KTC 95%, 0.69-1.05) đối với tocilizumab và 0.92 (KTC 95%, 0.74-1.16) đối với sarilumab. Các phân tích bổ sung về tỷ lệ sống sót cho tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở 90 ngày được báo cáo trong eTable 5 trong Phần bổ sung 1.

Trong số 1171 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên IMV và được tuyển chọn vào 9 thử nghiệm, sự khác biệt trung bình có trọng số so sánh thuốc đối kháng IL-6 với chăm sóc thông thường hoặc giả dược trong thời gian IMV là -0.84 (KTC 95%, −1.82 đến 0.13), có lợi thuốc đối kháng IL-6. Hầu hết dữ liệu là từ 8 thử nghiệm đánh giá tocilizumab (1101/1171 bệnh nhân; 94.0%).

Bảng 3 và phần bổ sung 5-10 cung cấp các phân tích chi tiết so sánh thuốc đối kháng IL-6 với chăm sóc thông thường hoặc giả dược tổng thể và trong các phân nhóm được xác định trước cho tất cả các kết cục phụ. Mặc dù các mối liên hệ có vẻ nhất quán giữa các phân nhóm, nhưng nhiều mối liên hệ không được ước tính chính xác.

Một vài sự kiện và tác dụng phụ nghiêm trọng

Dữ liệu mô tả các tác dụng phụ nghiêm trọng được cung cấp bởi 23 thử nghiệm. Rủi ro về các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng rất giống nhau đối với những bệnh nhân được phân ngẫu nhiên dùng thuốc đối kháng IL-6 và chăm sóc thông thường hoặc giả dược trong tất cả các thử nghiệm. Dữ liệu về nhiễm trùng thứ phát ở 90 ngày sau khi phân nhóm ngẫu nhiên còn hạn chế (11 thử nghiệm và 310 sự kiện) (eTable 6 trong Phần bổ sung 1), nhưng nguy cơ nhiễm trùng thứ phát sau 28 ngày là tương tự ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc đối kháng IL-6 (750/3428; 21.9%) và ở những người được điều trị bằng chăm sóc thông thường hoặc giả dược (330/1787; 17.6%) (HOẶC tính theo cỡ mẫu thử nghiệm, 0.99 [KTC 95%, 0.85-1.16]).

Phân tích bổ sung

Kết quả của các phân tích độ nhạy được xác định trước và sau khi nghiên cứu về kết quả của tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày; tiến triển thành IMV, ECMO, hoặc tử vong sau 28 ngày; và nhiễm trùng thứ phát sau 28 ngày xuất hiện trong eTable 7 trong Phần bổ sung 1. Sau khi loại trừ thử nghiệm RECOVER lớn, ORs so sánh giữa tocilizumab với chăm sóc thông thường hoặc giả dược là 0.82 (KTC 95%, 0.68-0.98) cho tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày và 0.71 (KTC 95%, 0.59-0.84) để tiến triển thành IMV hoặc tử vong trong vòng 28 ngày (phù hợp với các phân tích ban đầu). OR cho các thử nghiệm có nguy cơ sai lệch thấp tương tự như OR tổng thể. OR giới hạn trong các thử nghiệm được công bố trên các tạp chí được bình duyệt đồng nhất với OR tổng thể cho tocilizumab nhưng được ước tính không chính xác cho sarilumab vì loại trừ thử nghiệm lớn nhất. OR tương tự đối với các thử nghiệm nhãn mở và giả dược có đối chứng; tuy nhiên, mối liên quan của sarilumab so với chăm sóc thông thường đối với nhiễm trùng thứ phát xuất hiện rõ ràng hơn trong các thử nghiệm nhãn mở (1.97 [95% CI, 0.89-4.34]) so với các thử nghiệm đối chứng với giả dược (0.96 [95% CI, 0.74-1.24] ). Phụ lục 1 bao gồm các chi tiết tóm tắt cho tất cả các phân tích độ nhạy. Các phần bổ sung 2-10 bao gồm chi tiết về các phân tích độ nhạy được chỉ định trước theo nguy cơ sai lệch. Các phân tích bổ sung khác cho tất cả các kết cục ở những bệnh nhân nhận và không nhận corticosteroid một cách ngẫu nhiên xuất hiện trong Phần bổ sung 11. Biểu mẫu thu thập dữ liệu cơ bản và kết quả xuất hiện trong Phần bổ sung 12. Phương pháp phân tích tổng hợp tiềm năng xuất hiện trong Phần bổ sung 13

BÀN LUẬN

Trong phân tích tổng hợp tiền cứu dựa trên 10930 bệnh nhân nhập viện vì COVID-19 từ 27 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, sử dụng thuốc đối kháng IL-6 có liên quan đến tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân sau28 ngày thấp hơn sau khi phân nhóm ngẫu nhiên. Việc sử dụng thuốc đối kháng IL-6 cũng có liên quan đến sự tiến triển đến IMV hoặc tử vong, hỗ trợ tim mạch hoặc tử vong, và KRT hoặc tử vong thấp hơn ở những bệnh nhân không nhận được sự hỗ trợ cho cơ quan tương ứng một cách ngẫu nhiên và tỷ lệ sống sau 28 ngày được xuất viện cao hơn. Sử dụng thuốc đối kháng IL-6 không liên quan đến việc tăng nguy cơ nhiễm trùng trong 28 ngày so với chăm sóc thông thường hoặc giả dược. Không có mối liên quan rõ ràng giữa việc sử dụng thuốc đối kháng IL-6 và tử vong do mọi nguyên nhân ở 90 ngày hoặc trong thời gian điều trị IMV ở những bệnh nhân yêu cầu IMV một cách ngẫu nhiên; tuy nhiên, dữ liệu bị hạn chế.

Trong số các phân nhóm được xác định trước, mối liên quan của thuốc đối kháng IL-6 với kết quả được cải thiện rõ ràng hơn ở những bệnh nhân được sử dụng corticosteroid một cách ngẫu nhiên so với những bệnh nhân không dùng. Mối liên quan của thuốc đối kháng IL-6 với tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày thấp hơn được thể hiện rõ ràng hơn ở những bệnh nhân không yêu cầu IMV một cách ngẫu nhiên, phù hợp với mối liên quan nghịch của sự tiến triển thành IMV hoặc tử vong ở những bệnh nhân này. Tuy nhiên, những khác biệt này giữa các phân nhóm có thể đã phát sinh do sự thay đổi trong việc lấy mẫu. Các mối liên quan dường như nhất quán giữa các phân nhóm bệnh nhân theo mức hỗ trợ tim mạch, mức protein phản ứng C, tuổi và giới tính.

Nhìn chung, các mối liên quan với cải thiện kết cục được đánh dấu nhiều hơn đối với tocilizumab so với sarilumab, mặc dù so sánh giữa tocilizumab và sarilumab là gián tiếp (được thực hiện giữa các thử nghiệm). Tuy nhiên, các thử nghiệm của sarilumab được thực hiện sớm hơn trong đại dịch so với tocilizumab và trước khi corticosteroid trở thành tiêu chuẩn trong điều trị7. Phần lớn bệnh nhân trong các thử nghiệm sarilumab không được dùng corticosteroid một cách ngẫu nhiên, trong khi phần lớn bệnh nhân trong các thử nghiệm với tocilizumab được dùng corticosteroid một cách ngẫu nhiên. Khi so sánh được thực hiện trong các nhóm được xác định bằng cách nhận corticosteroid một cách ngẫu nhiên, sự khác biệt giữa các mối liên quan đối với 2 thuốc đối kháng IL-6 này ít được thể hiện hơn. Gần 3 lần số bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên trong các thử nghiệm so sánh tocilizumab với chăm sóc thông thường hoặc giả dược so với các thử nghiệm so sánh sarilumab với chăm sóc thông thường hoặc giả dược. Vì lý do này, các mối liên quan được ước tính chính xác hơn đối với tocilizumab hơn là sarilumab. Cả hai loại thuốc đều là thuốc đối kháng thụ thể IL-6, nhưng có thể có sự khác biệt giữa tocilizumab và sarilumab về nồng độ liên kết thụ thể hoặc ở phổi25. Dùng đồng thời thuốc đối kháng IL-65 và corticosteroid,26 cả hai đều có tác dụng chống viêm, có thể cải thiện nhiều hơn một trong hai loại thuốc được đưa ra riêng lẻ8,9.

Phân tích tổng hợp tiền cứu này bao gồm ước tính khoảng 97% bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng thuốc đối kháng thụ thể IL-6 so với chăm sóc thông thường trên toàn thế giới. Vì dữ liệu được chia sẻ dựa trên các định nghĩa chuẩn hóa về kết cục và phân nhóm đã được thống nhất trước, nên các phân tích tổng hợp dữ liệu tổng hợp này có nhiều ưu điểm của phân tích tổng hợp dữ liệu bệnh nhân-cá nhân đồng thời tránh được sự cần thiết phải thiết lập các thỏa thuận chia sẻ dữ liệu chính thức. Các phương pháp được sử dụng trong phân tích tổng hợp này thiên về giới hạn trong việc lựa chọn và đánh giá các thử nghiệm với các phân tích phân nhóm được chỉ định trước dựa trên các câu hỏi có liên quan về mặt lâm sàng. Đối với tocilizumab, kết quả từ các thử nghiệm khác tương tự như kết quả từ thử nghiệm RECOVER, hỗ trợ khả năng tổng quát hóa của các phát hiện giữa các cơ sở.

HẠN CHẾ

Kết quả nghiên cứu này có một số hạn chế. Đầu tiên, một số thử nghiệm bao gồm đang diễn ra và chưa được công bố trên các tạp chí được bình duyệt. Việc một số thử nghiệm đang diễn ra thiếu sự tham gia hoặc thiếu sự tham gia có thể dựa trên kiến ​​thức về kết quả tạm thời của chúng. Hạn chế này đã được giải quyết trong các phân tích độ nhạy và kết quả phù hợp với các phân tích ban đầu.

Thứ hai, có một số dữ liệu hạn chế cho một số so sánh và các câu hỏi quan tâm như thuốc đối kháng IL-6 so với corticosteroid và tác dụng của siltuximab. Thứ ba, sự khác biệt tiềm tàng về hiệu quả điều trị do sự khác biệt về nguy cơ tử vong ban đầu (ví dụ, phát sinh từ các tiêu chí đủ điều kiện của thử nghiệm cụ thể, sự khác biệt về địa lý hoặc xu hướng cải thiện kết quả của bệnh nhân COVID-19 trong đại dịch) không thể báo cáo.

Thứ tư, các định nghĩa và báo cáo về các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng không nhất quán trong các thử nghiệm và do đó một phân tích tổng hợp cho điểm kết thúc thứ cấp này đã không được tiến hành. Thứ năm, các thử nghiệm lớn hơn chủ yếu được tiến hành ở những nơi có thu nhập cao; 65,9% dữ liệu tocilizumab được cung cấp bởi những người tham gia thử nghiệm RECOVER9 và 71,0% dữ liệu sarilumab được cung cấp bởi những người tham gia thử nghiệm Regeneron (NCT04315298).

KẾT LUẬN

Trong phân tích tổng hợp tiền cứu các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân nhập viện vì COVID-19, việc sử dụng thuốc đối kháng IL-6 có liên quan đến tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày thấp hơn so với chăm sóc thông thường hoặc giả dược.

Article Information

Corresponding Author: Manu Shankar-Hari, MSc, PhD, St Thomas’ Hospital, Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust London, East Wing, London SE17EH, England (manu.shankar-hari@kcl.ac.uk).

Accepted for Publication: June 24, 2021.

Published Online: July 6, 2021. doi:10.1001/jama.2021.11330

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.Leisman DE, Ronner L, Pinotti R, et al. Cytokine elevation in severe and critical COVID-19: a rapid systematic review, meta-analysis, and comparison with other inflammatory syndromes.  Lancet Respir Med. 2020;8(12):1233-1244. doi:10.1016/S2213-2600(20)30404-5PubMedGoogle ScholarCrossref

2.Laing AG, Lorenc A, Del Molino Del Barrio I, et al. A dynamic COVID-19 immune signature includes associations with poor prognosis.  Nat Med. 2020;26(10):1623-1635. doi:10.1038/s41591-020-1038-6PubMedGoogle ScholarCrossref

3.Mathew D, Giles JR, Baxter AE, et al; UPenn COVID Processing Unit. Deep immune profiling of COVID-19 patients reveals distinct immunotypes with therapeutic implications.  Science. 2020;369(6508):eabc8511. doi:10.1126/science.abc8511PubMedGoogle Scholar

4.Marshall JC, Murthy S, Diaz J, et al; WHO Working Group on the Clinical Characterisation and Management of COVID-19 Infection. A minimal common outcome measure set for COVID-19 clinical research.  Lancet Infect Dis. 2020;20(8):e192-e197. doi:10.1016/S1473-3099(20)30483-7PubMedGoogle ScholarCrossref

5.McElvaney OJ, Curley GF, Rose-John S, McElvaney NG. Interleukin-6: obstacles to targeting a complex cytokine in critical illness.  Lancet Respir Med. 2021;9(6):643-654. doi:10.1016/S2213-2600(21)00103-XPubMedGoogle ScholarCrossref

6.Tierney JF, Fisher DJ, Vale CL, et al. A framework for prospective, adaptive meta-analysis (FAME) of aggregate data from randomised trials.  PLoS Med. 2021;18(5):e1003629. doi:10.1371/journal.pmed.1003629PubMedGoogle Scholar

7.Sterne JAC, Murthy S, Diaz JV, et al; WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a meta-analysis.  JAMA. 2020;324(13):1330-1341. doi:10.1001/jama.2020.17023
ArticlePubMedGoogle Scholar